长期使用华法林抗凝的非瓣膜性房颤患者围手术/操作期使用NOAC 桥接的抗凝方案研究

张杜枭，黄雪晴，郦明芳*

南京医科大学第一附属医院 1 药学部；2 心血管内科，南京 210029

卒中高风险的非瓣膜性房颤患者需要长期抗凝。该类患者可选择的抗凝药物，从经典的药物华法林，到近年来的非维生素K 拮抗剂的口服抗凝药物（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs）都能降低患者栓塞风险。基于长期抗凝的安全性和有效性，许多指南[1-3]对NOAC 的推荐级别高于华法林。近几年，NOAC 在我国的使用呈现逐渐增多的趋势；但因经济原因，仍有多数患者以华法林作为首选抗凝药物[4]。

华法林主要经由肝脏代谢，半衰期长达36～42h[5]。因此，华法林停用后到其抗凝效果完全消失需要一定时间。故在围手术/操作期，为减少出血风险，需提前5～7 天停用华法林。在停药期间，华法林抗凝效果会逐渐减弱，患者的栓塞风险随之增加。此外，在长期抗凝的患者中，突然停用抗凝药物可能引起反跳性的高凝状态[6]。基于以上考虑，临床实践一般在围手术/操作期使用肝素类药物进行桥接抗凝过渡。低分子肝素半衰期较短，量效关系明确，是常用于桥接抗凝过渡的肝素类药物。但针对某些行日间手术/操作的患者，若采用肝素类非口服药物进行桥接抗凝，存在操作繁琐等种种不便，注射用药也会增加患者的痛苦。基于上述情况，对使用华法林的非瓣膜性房颤患者，拟采取NOAC 代替肝素类药物进行桥接抗凝，并探究此方案的可行性。

1 资料与方法

本研究为单中心、前瞻、观察性研究，已通过了医院伦理审查委员会的评估（伦理审批文号：2014-SR-113），且所有患者签署了书面知情同意书。

1.1 研究对象

入选2018 年6 月到2021 年5 月在本院抗凝门诊就诊，拟行择期手术/操作的需长期抗凝的非瓣膜性房颤患者。

纳入标准：①年龄≥18 岁的非瓣膜性房颤患者，CHA2DS2-VASc 积分≥2 分的男性或≥3 分的女性，长期服用华法林抗凝（≥0.5 年）并接受抗凝联合门诊长期管理；②行创伤较小的侵入性手术/操作，但经手术/操作医生评估后仍要求停用抗凝药物；③自愿使用NOAC 进行桥接抗凝，并能签署知情同意书。

排除标准：①入选前30 天内发生过活动性出血；②有NOACs 过敏史；③近90 天内发生过卒中、TIA 等栓塞事件；④近90 天内发生过深静脉血栓、肺栓塞等栓塞事件。

1.2 研究方法

收集患者的基本信息；手术/操作3 月内的肌酐清除率（以Cockcroft-Gault 计算）；6 个月内华法林抗凝的TTR（time in therapeutic range,TTR）。

确定围手术/操作的具体日期。患者在接受手术/操作前7 天复查血PT-INR 值，若患者PT-INR在2.0～3.0，停用华法林1～2 天后开始NOAC 抗凝；若患者INR<2.0，则当天即可开启NOAC 抗凝；手术/操作前1 天停药，手术/操作完成后，当天或第二天重启NOAC，并与华法林重叠治疗，华法林剂量与手术/操作前剂量一致，合用3 天后，停用NOAC，操作结束后7 天复查INR。NOAC 可以选择达比加群酯110 mg bid 或利伐沙班15 mg qd。为了方便患者理解并遵从医嘱，临床药师向患者发放抗凝药物调整指导卡片。因本研究中患者接受的均为低出血风险手术/操作，遵循指南[7]，手术/操作当天或第二天即重启NOAC。NOAC 剂量的选择依据指南推荐[7]及实际临床出血风险。

1.3 观察指标

观察患者在围手术/操作期（使用NOAC 期间）的栓塞事件与出血事件。栓塞事件包括缺血性脑卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）、体循环栓塞、肺栓塞、深静脉血栓栓塞。出血事件包括大出血、临床相关的非大出血事件及小出血事件。本研究采取血栓和止血国际协会（ISTH）对大出血的定义，符合以下任意1 条即为大出血：①血红蛋白下降>2 g·dL-1；②输注全血或浓缩红细胞成分血≥2 个单位；③关键部位出血；④死亡。临床相关的非大出血事件定义为不符合大出血定义，但导致患者住院接受药物或手术治疗或抗凝方案的改变。虽发生了出血，但不符合大出血或临床相关的非大出血事件的定义，则被定义为小出血事件。

次要终点：操作前1 周以及操作后1 周的PTINR 值。

1.4 统计学处理

采用SPSS 25.0 统计软件进行数据分析。连续变量符合正态分布者以平均数±标准差（）表示，不符合正态分布者以中位数（四分位数间距）表示；分类变量以频数（百分数）来表示。

2 结果

2.1 基线资料

2018 年8 月至2021 年5 月，共纳入患者21例，平均年龄（70.8±8.5）岁，女性占9 例（42.9%），平均CHA2DS2-VASc 评分为（3.0±1.0）分，平均HASBLED 评分为（1.4±0.7）分，仅1 例评分为3 分；所有患者近半年服用华法林INR 控制的平均TTR 是72.6%±13.1%，见表1。

表1 患者基本情况表（n=21）

2.2 研究对象手术/操作期抗凝情况

手术/操作类型分别为肠镜4 例（其中合并息肉摘除3 例），胃镜3 例（其中合并取上皮组织1 例），拔牙8 例（拔1 颗牙5 例，拔3 颗牙3 例），眼科相关手术3 例，皮肤科相关手术3 例；使用达比加群酯110 mg bid 进行桥接13 例，使用利伐沙班15 mg qd 进行桥接8 例，见表2。

表2 患者手术/操作期及桥接抗凝情况

所有患者围手术/操作期均未发生栓塞与出血事件，在手术/操作结束30 天后也未见栓塞与出血事件。所有患者在手术/操作前7 天时的INR 为2.09±0.41，相关手术/操作结束后7 天时的INR 为1.98±0.51，经t 检验，前后INR 对比无显著性差异，P=0.51。其中有12 例在术后1 周时INR 未达标（INR 在2.0～3.0），占比57.1%；有7 例在术后1 周时INR 未达到1.8～3.0，占比33.3%。

3 讨论

长期抗凝的患者，在面临侵入性操作时，通常需要对围手术/操作期的抗凝方案进行调整，一般使用低分子肝素进行桥接抗凝。针对拔牙、胃肠镜等微创操作，众多指南明确推荐可不停用抗凝药物进行操作[1，2]；但在实际医疗中，根据临床实际情况，仍有操作医师考虑出血风险，停用抗凝药物。在本研究中，探索使用NOAC 代替低分子肝素进行桥接的可行性，最终结果显示，在围手术/操作期以及随后的30 天内，均未发生血栓与出血事件，同时患者在围手术/操作期前后的INR 基本保持稳定；术前有3例患者INR 不达标，术后1 周有12 例患者INR 未达到2.0～3.0，有7 例患者INR 未达到1.8～3.0；术后INR 不达标的原因可能是术后华法林治疗时间相对较短，其疗效暂未稳定。

NOAC 是近年来应用逐渐广泛的一类抗凝药物。相较华法林，NOAC 主要经过肾脏排泄，药物半衰期短，起效和失效速度较快，药代动力学也更加稳定。在围手术/操作期，对于肾功能正常的患者，NOAC 的停药时间一般短于华法林，缩短抗凝空白期、降低栓塞风险的同时，也有利于降低出血风险。

在RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE 和ENGAGE AF-TIMI 48 的相关亚组研究[8～11]以及PAUSE研究中[12]，对于NOAC 围手术/操作期的使用有如下认识：第一，相较华法林，NOAC 在围手术/操作期使用是安全有效的；第二，鉴于NOAC 的半衰期较短，围手术/操作期无需使用肝素进行桥接；第三，NOAC在围手术/操作期的使用需评估患者的肾功能以及出血风险。同时相关指南给出明确建议[3]，使用NOAC 抗凝的患者，在围手术/操作期无需使用肝素类药物。因此，对于使用NOAC 的患者，在围手术/操作期无需桥接抗凝，对于一些低出血风险的手术/操作，甚至无需停药。

基于上述原因，故选择使用NOAC 作为桥接抗凝药物，实际上是在围手术/操作期进行了抗凝药物的转换，利用NOAC 半衰期短、起效与失效均迅速的特性，尽可能平衡患者的出血与栓塞风险。同时结合对出血风险的考虑，制定了相关抗凝方案。从试验结果看，无一例在围手术/操作期发生严重的栓塞事件与出血事件，术后一周患者INR 基本满意、且术后30 天内也无不良事件发生，抗凝整体安全有效。这相较传统的肝素桥接有着以下优势：①潜在治疗的经济性；②治疗的方便性，NOAC 口服更加方便，避免了低分子肝素需要皮下注射的痛苦，减轻了相关费用，同时减少了患者、往返医院次数。本研究也存在一定的不足，如纳入患者数量较小，同时也需要随机对照研究来进一步验证此方案。

综上，结合我国目前长期抗凝多选择华法林的情况，对于非瓣膜性房颤患者，采取NOAC 代替肝素类药物在围手术/操作期进行桥接抗凝，是具有一定可行性的，此方案在便捷性和经济性上具备一定的潜力，值得深入的探究。