急性心肌梗死患者血清CSF2RA、MCP-1、GDF-15水平变化及其与病情的相关性

徐方芳，夏雨，袁伟忠

(1.南京梅山医院急诊科，江苏 南京 210041；2.江苏大学附属人民医院急诊科，江苏 镇江 212000)

急性心肌梗死是临床急诊科较为常见的心血管疾病，是在冠状动脉粥样硬化发生发展基础上，因血栓形成、斑块破裂所致心肌持久性缺血缺氧，造成局部心肌坏死[1-2]。多种细胞因子参与着心肌细胞的分化、形成、损伤及凋亡等病理过程，进而推动动脉粥样硬化斑块的形成进展，使急性心肌梗死病情严重化[3-4]。炎症细胞因子粒巨噬细胞集落刺激因子受体 α(colony stimulating factor receptor α，CSF2RA)构成的异二聚体属于血单核细胞均高表达粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocytemacrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)的受体， 与动脉粥样硬化稳定性相关[5-6]，然而关于CSF2RA与心肌梗死的研究尚未见报道。单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)可刺激内皮细胞及趋化因子受体之间的相互作用，增加动脉粥样硬化斑块的不稳定性[7-8]。生长分化因子15(growth and differentiation factor-15，GDF-15)可刺激内皮细胞新生，对血管内皮损伤起到调节作用，并参与脂质代谢，影响动脉粥样硬化斑块形成[9]。本研究拟探究血清中CSF2RA、MCP-1、GDF-15水平变化与急性心肌梗死发生发展的关系，检测CSF2RA、MCP-1、GDF-15在不同冠脉病变支数患者及健康人中水平变化情况，并分析CSF2RA、MCP-1、GDF-15与疾病相关标志因子[10-12][肌钙蛋白(troponin，cTn)、肌酸激脢(creatine kinase，CK-MB)、Gensini评分]之间的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年12月至2020年7月在南京梅山医院确诊的106例急性心肌梗死患者作为研究对象，另选取100名体检健康者作为对照组。本研究纳入对象均知情同意，并经过本院伦理委员会审批。纳入标准：(1)全部患者经冠脉造影或超声检查确诊，并符合急性心肌梗死相关诊断标准[11]；(2)年龄50～80岁；(3)临床资料完整；(4)体检健康人群已做冠脉造影排除冠脉病变。排除标准：(1)患其他与动脉粥样硬化相关的疾病，如脑卒中、阿尔兹海默症等；(2)认知功能障碍或精神异常者；(3)恶性肿瘤患者；(4)自身免疫缺陷或全身感染疾病；(5)严重脑、肝、肾、肺等脏器功能失调者。研究组中，男性57例，女性49例；年龄53～79岁，平均(67.10±9.15)岁；冠脉病变支数：单支28例、双支41例、三支37例；体质量指数(BMI)22～25 kg/m2，平均数(23.75±2.74)kg/m2；合并慢性疾病：高血压65例、糖尿病41例、高血脂症36例。对照组中，男性56例，女性44例；年龄55～80岁，平均(67.39±8.46)岁。两组性别构成、年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料的比较

1.2 观察指标

(1)酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)检测血清中CSF2RA、MCP-1、GDF-15、cTn、CK-MB水平。抽取全部研究者入院时静脉血，抽取健康体检者体检当日静脉血，离心分离提取血清，-80 ℃保存备用，CSF2RA试剂盒、MCP-1试剂盒、GDF-15试剂盒、cTn试剂盒、CK-MB试剂盒均购于贝克曼库尔特公司，严格按照试剂盒操作说明书进行操作，加入标准品及样本50 μL，37 ℃孵育30 min；洗板5次，加酶标试剂50 μL，37 ℃孵育30 min；洗板5次，加入显色液50 μL，37 ℃孵育显色15 min；加终止液50 μL，立即读取450 nm出的吸光值(optical density，OD值)，并根据标准曲线计算上述因子的表达水平。(2)冠脉病变程度评价采用Gensini评分[13]。根据病变冠脉管腔狭窄程度进行评分，<25%为1分；25%～49%为2分；50%～74%为4分；75%～90%为8分；90%～99%为16分，100%为32分。根据病变靶血管部位进行评分：左主干为5分；左前降支/回旋支则为2.5分；左前降支中段为1.5分；左前降支远段/右冠状动脉/左回旋支中/远段三个部分均为1.0分；其他的小分支为0.5分。Gensini评分总分=狭窄程度评分+病变靶血管部位评分。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 两组cTn、CK-MB、Gensini评分比较

研究组cTn水平、CK-MB水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组cTn、CK-MB、Gensini评分的比较

2.2 两组CSF2RA、MCP-1、GDF-15水平比较

研究组CSF2RA、MCP-1、GDF-15水平均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组CSF2RA、MCP-1、GDF-15水平的比较

2.3 研究组中不同冠脉病变支数患者的cTn、CK-MB、Gensini评分比较

按照冠脉病变支数不同将研究组106例患者分为单支组(n=28)、双支组(n=41)、三支组(n=37)。与单支组相比，双支组、三支组cTn、CK-MB、Gensini评分增加(P<0.05)；与双支组相比，三支组cTn、CK-MB、Gensini评分增加(P<0.05)。见表4。

表4 研究组中不同冠脉病变支数患者的cTn、CK-MB、Gensini评分的比较

2.4 研究组中不同冠脉病变支数患者的CSF2RA、MCP-1、GDF-15水平比较

与单支组相比，双支组、三支组CSF2RA、MCP-1、GDF-15水平增加(P<0.05)；与双支组相比，三支组CSF2RA、MCP-1、GDF-15水平增加(P<0.05)。见表5。

表5 不同冠脉病变支数CSF2RA、MCP-1、GDF-15水平的比较

2.5 相关性分析

研究组中CSF2RA、MCP-1、GDF-15与cTn、CK-MB、Gensini评分均呈正相关(P<0.05)。见表6。

表6 研究组中CSF2RA、MCP-1、GDF-15与cTn、CK-MB、Gensini评分之间的相关性分析(pg/mL)

2.6 CSF2RA、MCP-1、GDF-15、cTn、CK-MB评估冠脉病变严重程度的诊断价值

以CSF2RA、MCP-1、GDF-15、cTn、CK-MB为变量评估冠脉病变严重程度的敏感度分别为85.7%、82.1%、76.8%、98.2%、89.3%，特异度分别为74.0%、72.0%、74.0%、58.0%、62.0%，受试者工作特征曲线(ROC)下面积(AUC)分别为0.864、0.837、0.817、0.835、0.810，评估价值CSF2RA>MCP-1>cTn>GDF-15>CK-MB。CSF2RA、MCP-1的评估价值均高于常用指标cTn、CK-MB，GDF-15的评估价值低于cTn但高于CK-MB。见表7及图1。

表7 CSF2RA、MCP-1、GDF-15、cTn、CK-MB评估冠脉病变严重程度的敏感度与特异度比较

3 讨论

急性心肌梗死发病基础为冠状动脉粥样硬化造成的动脉官腔狭窄，血栓闭塞，促进部分心肌细胞缺血缺氧，最终导致心肌坏死[13]。cTn是一种具有高特异度及高敏感度的诊断心肌坏死的血清标志因子；CK-MB 用于评估心肌坏死的特异性较高，二者均是临床常用于评估急性心肌梗死病情进展的常用指标[14]。Oprescu等[15]发现，急性心肌梗死患者入院时血清中cTn、CK-MB均显著高于健康人群，可作为患者病情早期评估指标。尽管冠状动脉粥样硬化是急性心肌梗死发生的主要原因，但炎性反应、氧化应激等贯穿冠状动脉粥样硬化的始终[16]。CSF2RA编码GM-CSF受体的α亚单位，进而诱导的巨噬细胞终末分化，且GM-CSF/CSF2RA信号上调可激活下游的JAK2/STAT5途径，促进巨噬细胞的促炎极化，并在动脉壁中诱导致动脉粥样硬化的炎症反应[17]。MCP-1属于趋化因子，是一种分泌型及可诱导性的促炎症细胞因子。GDF-15也是一种炎症反应标志物。发生动脉粥样硬化等病变时，GM-CSF、MCP-1、GDF-15因子均有一定程度升高[18]。

本研究中，研究组CSF2RA、MCP-1、GDF-15水平高于对照组，且随着冠脉病变支数的增加，CSF2RA、MCP-1、GDF-15水平呈增加趋势，提示血清CSF2RA水平与急性心肌梗死病情严重程度密切相关，与既往研究[19-20]类似。Gensini评分是用于评估急性心肌梗死患者冠状动脉血管狭窄程度的常用工具，评分越高，冠状动脉血管狭窄程度越明显。本研究发现研究组cTn水平、CK-MB水平、Gensini评分高于对照组，且在研究组中cTn水平、CK-MB水平、Gensini评分按照高低依次排序为：冠脉病变支数三支组>双支组>单支组，提示cTn水平、CK-MB水平、Gensini评分越高，患者冠脉病变程度越明显，心肌损伤越严重。cTn水平、CK-MB水平、Gensini评分不仅与急性心肌梗死的发生发展密切相关，而且还与冠脉病变支数关联密切。本研究还显示研究组中CSF2RA、MCP-1、GDF-15与cTn、CK-MB、Gensini评分均呈正相关，提示CSF2RA、MCP-1、GDF-15参与急性心梗的发生发展，其水平的升高对患者冠状动脉狭窄程度及心肌损伤程度具有促进作用。究其原因可能为早期冠状动脉病变时，内皮细胞受损，促使线粒体分泌大量活性氧，造成脂蛋白聚集于血管内膜上，进一步激活内皮细胞，吞噬被修饰的低密度脂蛋白，形成巨噬细胞性泡沫细胞，进而促进CSF2RA、MCP-1、GDF-15等炎性介质的释放，诱导心肌损伤，加重病变严重程度[21]。另外，本研究CSF2RA、MCP-1的评估价值均高于常用指标cTn、CK-MB，GDF-15的评估价值低于cTn但高于CK-MB。分析原因可能与CSF2RA促进炎症及动脉粥样硬化斑块形成相关；MCP-1正常状态下可趋化巨噬细胞聚集于血管内皮炎症位置，清除低密度脂蛋白对血管内皮的损伤，当MCP-1表达水平异常高时，可诱导大量活性物质分泌，参与炎症反应，促进冠状动脉粥样硬化的发生发展[22]；GDF-15对细胞增殖、凋亡具有调控作用，且在炎症因子过载情况下GDF-15水平迅速增加。

综上所述，急性心肌梗死患者血清CSF2RA、MCP-1、GDF-15水平与心肌损伤程度及冠脉病变严重程度密切相关，可作为评估急性心肌梗死病情的指标之一。