以顽固性呃逆呕吐为首发症状的视神经脊髓炎谱系疾病的26例临床特征及文献回顾

陈剑华

（北京丰台右安门医院神经内科，北京 100069）

视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis opticaspectrum disorders，NMOSD）是一组主要由体液免疫参与的抗原-抗体介导的中枢神经系统炎症脱髓鞘疾病谱。临床上以视神经脊髓炎和长阶段横贯性脊髓炎（＞3 个椎体）为主要特征，70%患者血和/或脑脊液水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP-4）抗体阳性，给予丙种球蛋白+激素治疗效果确切。研究[1]发现，7.1%～10.3%的NMOSD患者可出现顽固性呃逆呕吐，国内报道以最后区综合征首发的病例较少，郭起峰等[2]报道14 例及尤小凡等[3]报道14 例（约占患病率的11.6%），该病易误诊为消化内科疾病，及早结合影像学检查与AQP-4抗体检查可使患者早期获得精准诊治，增强治疗效果。本研究旨在探讨以顽固性呃逆呕吐为首发症状的NMOSD的临床特点，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析本科室2016 年1 月至2021 年3 月收治的26 例NMOSD 患者的临床资料，其中男2 例，女24 例；年龄22～70 岁，平均（40.1±3.6）岁。发病至明确诊断为NMOSD间隔5 d～3个月，平均（28.2±1.2）d。纳入标准：所有患者均符合2016年发布的《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南》[4]标准；患者均知情同意并自愿签署知情同意书，本研究已通过本院伦理委员会审核批准。排除标准：合并有其他系统疾病或有韦尼克脑病引发的相似颅脑改变症状；无法进行体格检测及后期问卷调查。

1.2 临床特点 26例患者均为亚急性起病，前驱上感病史17 例，均以顽固性呃逆呕吐为首发症状，复视2例，面部、颈部及上胸部刺痛感或瘙痒感23例，发病前出现面部或躯干带状疱疹2例，发病中出现1例，恢复期出现带状疱疹2例，四肢麻木无力22例，上双肢体无力（Ⅲ～Ⅴ-级）13例，双下肢无力（Ⅰ+～Ⅴ-级）15例，二便障碍17例，胸部束带感，胸部平面以下深浅感觉减退18例，巴氏征阳性24例。

1.3 方法 血清和脑脊液AQP-4 检测采用欧蒙基于人胚胎肾-293 细胞（human embryonic kidney-293，HEK-293）的细胞转染色法[1]。

1.3.1 血清学检查 血常规、生化均未见特殊改变，血沉正常，26 例血AQP-4 抗体均为阳性，3 例患者抗干燥综合征抗原A（sjogren’s syndrome A，SSA）抗体阳性，1 例抗干燥综合征抗原B（sjogren’s syndrome B，SSB）抗体阳性，8 例甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase，TPO）及三酰甘油（triglyceride，TG）升高。16例患者带状性疱疹病毒IgG（varicella-zoster virus-IgG，VZV-IgG）阳性，2例患者带状性疱疹病毒IgM（varicella-zoster virus-IgM，VZV-IgM）阳性。

1.3.2 脑脊液检查 颅压均正常。白细胞数为0～90 个/mm3，均为单核细胞为主，蛋白25～65 mg/dl，糖氯化物正常，本组1 例患者早期脑脊液白细胞可高达495 个/mm3，多核为主蛋白144 mg/dl，提示免疫应答强烈，病情发展迅速。脑脊液免疫球蛋白IgG（3.95～7.68 mg/dl），正常范围（0.48～5.86 mg/dl），血和/或脑脊液AQP-4 抗体阳性26 例，血和脑脊液髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG），髓磷脂碱性蛋白抗体均阴性，血和脑脊液特征性抗体检测（Hu、Ri、Yo）均阴性。1例患者脑脊液二代测序检测阳性。

1.3.3 影像学检查 26例患者均行头颅/颈段/胸部核磁平扫，均发现延髓背侧最后区病变，23例合并高颈段，13例横贯性胸髓炎。4例合并脑桥病灶。26例患者均行核磁增强MRI，病灶强化25例，见图1～2。

图1 同一例患者头颅核磁平扫+增强图像

图2 2例患者头颅核磁平扫图像

2 结果

住院期间，16例患者均给予丙种球蛋白0.4 g/（kg·d）连续治疗5 d，联合甲泼尼龙（天津天药药业股份有限公司，国药准字H20020224）500 mg 冲击治疗，3～7 d内均好转，2例患者联合丙种球蛋白和激素治疗与2例患者单纯使用甲泼尼龙治疗在第2周开始好转，其中2 例先给予甲强龙（天津金耀药业有限公司，国药准字H20123319）500 mg 冲击治疗，1 周后呃逆未见明显好转，给予丙种球蛋白第3天好转。4例于发病数天后出现呼吸衰竭，呼吸机机械通气后，静脉输注丙种球蛋白及甲强龙1 g 冲击治疗，2周后好转；1 例重症患者给予丙种球蛋白+1 g 甲强龙冲击，效果欠佳，加以利妥昔单抗（德国Roche Diagnostics GmbH，国药准字J20120020）治疗，2 个月后好转。20例6～12个月复诊或电话随访病情明显改善或症状恢复，1例患者遗留双眼内收。4例患者出院2年后以颈胸脊髓炎复发，1例患者以视神经炎复发，3例患者出院3年后均以颈胸脊髓炎复发。

3 讨论

NMOSD是一种免疫介导的中枢神经系统特发性炎症性脱髓鞘及坏死性疾病。临床表现包括视神经炎、脊髓炎、最后区综合征、急性脑干综合征、急性间脑综合征和症状性大脑综合征。全球NMOSD患病率均为（1～5）/10万人/年，男女比例为1∶9～11。NMOSD首次发病年龄见于各年龄段，以青壮年居多，中位数为39岁，常与自身免疫性疾病，如干燥综合征、桥本氏病、系统性红斑狼疮等发生共病现象。有研究[5]发现AQP-4抗体使NMOSD与多发性硬化区分开，对疾病的诊断和治疗及预后均有重要提示意义。近年来，MOG、胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）及水通道蛋白1（aquaporin-1，AQP-1）抗体的发现丰富了AQP-4阴性的NMOSD的诊断。

本组26例患者诊断为NMOSD，均符合2016年发布的《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南》[4]的标准。26例患者均以顽固性呃逆呕吐起病，血伴或不伴脑脊液AQP-4抗体阳性，影像上延髓最后区长T2信号，伴或不伴强化。70%的NMOSD 患者出现脊髓病变，约50%的患者出现视神经炎，而约10%的患者以顽固性呃逆呕吐为首发症状。NMOSD出现顽固性呃逆呕吐的原因是延髓最后区属于呕吐中枢，与孤束核有纤维来往，以此参与协调呕吐发生[6]。最后区处血-脑屏障疏松，缺乏紧密连接，同时，富含高表达AQP-4的星形胶质细胞，因此，血液中的AQP-4 抗体易从该处进入中枢系统，激活抗原-抗体-补体系统，造成免疫性损害[6]。其影像学显示损害在延髓背侧，呈线状或片状T2信号，可单独发生，也可伴随脊髓炎，尤其易与颈髓病灶相连。影像学上最后区受累的不一定是NMOSD，需排除结节病、淋巴瘤、硬脊膜动静脉瘘、副肿瘤综合征等，但最后区病灶同时伴有难治性呃逆呕吐表现，对于诊断NMOSD相对特异[2]。

本组26 例患者中有10 例首先就诊于消化内科，而未能及时确诊。17例患者病前有明显上感史诱因，1 例患者在3 个月前有生产史。有研究[7]报道，妊娠期NMOSD复发率不变，但产后3个月内可增加NMOSD 复发率，可能与生产创伤及激素变化相关，同时，顽固性呃逆呕吐在妊娠期间还需与妊娠孕吐区分。3 例合并干燥综合征，8 例血清TPO，TG升高，甲状腺功能正常。NMOSD可与干燥综合征、桥本甲状腺炎共病，占10%～40%。两者均为自身免疫性疾病。有研究认为，AQP-4抗体的存在对干燥综合征发病机制发挥重要作用，SSA抗体阳性常提示预后较好，病情易控制，SSB 抗体阳性，则相反[8-10]。其中1例患者的同胞姐姐在1年前表现为脊髓炎，并确诊为AQP-4抗体阳性的NMOSD，提示该病可能有遗传背景。有研究[9]表明，NMOSD 与DRB1×0501密切相关。

23 例患者面部（4 例，15%）、颈部及上胸部（23例，88%）、上肢及肩胛区（10例，38%）有刺痛感或瘙痒感，触碰时症状加剧，3例患者颈部和上胸部出现带状疱疹，1 例患者左侧面部出现带状疱疹，1 例患者则在恢复期胸部出现。考虑患者合并疱疹病毒感染，经阿昔洛韦治疗后，刺痛感症状好转，疱疹消退[11]。本研究对16例患者给予血带状疱疹病毒IgG抗体检测均阳性，2例患者血VZV-IgM阳性，1例患者脑脊液EB病毒（EBV）DNA阳性。目前病毒感染与NMOSD 是否有直接关系尚存在争议。但近年来，越来越多的文献[12-15]显示，NMOSD 与病毒感染相关。有学者[16]报道，病毒感染相关的NMOSD 的个案病例，其中包括巨细胞病毒、EB 病毒、水痘-带状疱疹病毒、登革热病毒及寨卡病毒等。国外病例文献报道1例视神经脊髓炎与单纯疱疹病毒感染[15]相关，在脑脊液找到病毒拷贝数，同时，证明AQP-4抗原与该疱疹病毒抗原有部分形似。2018 年周官恩等[12]首次国内报道1例带状疱疹病毒感染后出现NMOSD，同年，Peng 等[13]报道1 例HSV-1 型感染后以精神症状起病的NMOSD，图示列举HSV-1 与AQP-4部分相同抗原的氨基酸序列，提示分子模拟机制，可见病毒与NMOSD 的发生密切相关。根据入组的23例患者发生神经性瘙痒、神经刺痛感及皮肤疱疹的出现，血VZV-抗体阳性，认为疱疹病毒，尤其是带状疱疹病毒感染，在延髓极后区可反复刺激诱导免疫应答作用，诱发NMOSD 发生或复发，因此，治疗上除丙种球蛋白和激素外，应常规联合阿昔洛韦抗病毒治疗[17]。

不同的嗜神经病毒对NMOSD复发的部位有各自倾向。感染HSV-1型[13]患者的脱髓鞘病变部位倾向于大脑，感染VZV患者[14]的脱髓鞘病变部位多位于脑干（包括极后区）、颈髓及胸髓，而单纯疱疹二型病毒（herpes simplex virus-2，HSV-2）型患者[15]病变则倾向腰骶部，也有报道[18]指出，巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染与NMOSD的视神经炎相关，可能与这些病毒潜伏的神经节解剖位置有关。疱疹病毒为嗜神经的潜伏病毒，长期潜伏于神经节，可反复激活及破坏相应部位的血脑屏障，暴露星型胶质细胞足突上的AQP-4 抗原，从而产生AQP-4抗体，这些抗体倾向优先进入血脑屏障薄弱区可引起相应的症状[19]。此外，已产生的AQP-4 抗体也可通过血流进入远隔的AQP-4抗原丰富区域，导致免疫破坏。因此，积极预防嗜神经病毒的激活复发是预防NMOSD复发的重要措施[20]。本研究认为，瘙痒或疱疹样神经痛是NMOSD 患者嗜神经病毒感染的症状，尤其当未出现皮疹时易被忽略。临床上单纯给予抗神经痛药物或免疫抑制剂效果不佳，而给予抗病毒治疗通常能明显好转。值得一提的是，神经性瘙痒和疱疹样神经痛常发生在患者脱髓鞘病变前，有可能预测NMOSD 临床复发，因此，给予抗病毒治疗NMOSD 患者突发的瘙痒症状，对预防复发有积极作用[21]。

本研究患者多数出现肢体麻木无力症状，伴病理征阳性，考虑病变累及锥体束所致。患者多数在治疗1个月后进入恢复期，会出现明显的痛性痉挛，可能成为影响患者生活质量的主诉之一，给予加巴喷丁或普瑞巴林可减轻症状。根据患者症状体征，综合归纳本组患者出现的顽固性呃逆、皮肤神经性瘙痒、锥体束征阳性三联征，可供临床医师诊断NMOSD为参考[16]。

24 例患者均给予丙种球蛋白+甲强龙冲击治疗，2例给予甲强龙冲击治疗，26例患者均给予阿昔洛韦抗病毒治疗。其中16 例患者同时联用丙种球蛋白+500 mg 甲泼尼龙冲击治疗，均在3～7 d 内终止呃逆呕吐，效果明显。5例患者合并呼吸衰竭，紧急呼吸机机械通气，同时，静滴丙种球蛋白及激素1 g 冲击治疗，需2 周左右考虑脱机，这种潜在的呼吸风险应引起警惕，并向家属交代风险。1 例患者给予甲强龙500 mg冲击1周后呃逆未见明显好转，给予丙种球蛋白第3 天好转，提示丙种球蛋白在NMOSD 治疗起效速度快于激素，早期使用丙种球蛋白对终止呃逆呕吐、急性期预防呼吸衰竭更有效，此外，丙种球蛋白还具有抗病毒作用。激素起效慢、作用时间长，对后期预防复发具有重要意义。由于丙种球蛋白价格昂贵，血液制品稀缺限制了其使用，《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南》[4]中将其列为二线药物，鉴于延髓最后区及周围区域累及呼吸心跳中枢，此类患者则应尽早积极使用丙种球蛋白。

本研究中，随访1年，复发3例（13%vs.指南50%），2年复发5例（22%），3年复发8例，失访3例（40%vs.指南90%）。1、3年复发率与指南比较差异显著；同时，经抗病毒治疗患者复发的症状也相对较轻。但本研究样本量较少，未来需增加样本量深入研究以验证本结果的可信度。

综上所述，以顽固性呃逆呕吐为首发表现的NMOSD相对少见，极易误诊为消化内科疾病，并伴有呼吸衰竭严重并发症，应提高警惕。对于中青年女性出现的难以解释的呃逆呕吐症状、面颈肩神经性瘙痒、锥体束征阳性三联征，应考虑NMOSD，早期行头颈核磁及查AQP-4 抗体检查，可及早确诊，并及早给予丙种球蛋白+激素+阿昔洛韦抗病毒治疗，临床治疗效果显著。抗病毒治疗神经性瘙痒或刺痛感对预防复发具有积极作用，值得临床推广应用。