富马酸喹硫平联合奥氮平对伴精神行为障碍阿尔茨海默病患者疗效、认知功能、睡眠质量及不良反应的影响

李雪，张小玉

(1.洛阳市第五人民医院 药剂科，河南 洛阳 471000：2.洛阳市第五人民医院 精神二科，河南 洛阳 471000)

阿尔茨海默病(AD)又被称为老年性痴呆，指的是以记忆力下降和认知障碍为主要特征的一类中枢神经系统变性疾病，患者病情呈现出进行性加重趋势，能在几年中失去独立生活能力，常因感染而失去生命。伴随老龄化程度不断加剧，AD 患者数量也呈现出逐年增多趋势。精神行为障碍是AD 患者一类常见临床症状，属于AD 非认知症状，据有关调查发现，其在AD 患者中的发生率已经超过90%，会对患者生活质量产生严重影响，给其家庭乃至整个社会带来负担。当前临床对于该病暂无特效的治疗方式，多采用对症治疗，以提升患者认知功能及生活质量。有关AD 伴精神行为障碍的治疗药物除兴奋性氨基酸受体拮抗剂和胆碱酯酶抑制剂之外，短期的抗精神病药也能减轻患者精神病性症状。奥氮平和喹硫平属于两种非典型性的抗精神病药，多被用于精神分裂症治疗，也能被应用到伴随精神行为症状AD 治疗中，但部分患者仅采取喹硫平疗效欠佳。据有关研究显示，将喹硫平和奥氮平联合使用到伴精神行为障碍AD 患者治疗中效果理想，能减轻其精神类症状，同时副反应较少，安全性较高。为此，本文现对2020年1月至2021年6月洛阳市第五人民医院收治的AD 伴精神行为障碍总共80 例患者开展研究，分析喹硫平加奥氮平用于该类患者的效果及安全性，具体内容如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2020年1月至2021年6月本院收治的AD 伴精神行为障碍总共80 例患者进行研究，结合随机数字表法分成对照组、观察组分别包含40 例，对照组中男25 例，女15 例；年龄范围在52～80 岁，均值(66.28±5.48)岁；病程范围在2～11年，均值(6.75±1.36)年；体重指数在21.2～29.5 kg/m，均值(25.64±3.12)kg/m；受教育时间在6～15年，均值(10.28±2.26)年；合并症：10例伴高血压，6 例伴高血脂，1 例伴高血糖。观察组中男24 例，女16 例；年龄范围在54～80 岁，均值(66.35±5.40)岁；病程范围在2～12年，均值(6.64±1.42)年；体重指数在21.4～29.6 kg/m，均值(25.58±3.10)kg/m；受教育时间在5-15年，均值(10.12±2.35)年；合并症：9 例伴高血压，5 例伴高血脂，1 例伴高血糖。两组各项资料相比，差异无统计学意义(＞0.05)，数据之间可比对分析。本研究得到院内伦理委员会批准(审批号IRB-2019-452)，同时取得患者知情及同意并签署有关书面说明。

诊断标准：依据《精神病学》第7 版中有关AD的诊断标准：存在痴呆，起病隐匿，且呈现缓慢进展趋势，通常很难确定起病的具体时间，但旁人能观察到其缺损表现突然发生，于疾病进展期间能产生一个相对的稳定期；无临床证据或者特殊检查提示的精神症状可能是因系统性疾病或者脑部疾病导致的痴呆；无卒中突然起病或者脑部局灶性的神经症状，例如偏瘫、视野缺损、感觉缺失和疾病早期共济失调等。

纳入标准：①均与AD 的诊断标准相符，同时伴随精神行为障碍；②入院之前未采取抗精神病药或者已经停用有关药物超过2 周时间；③对本次研究中所用药物不存在过敏反应；④治疗期间未采取其他的治疗药物；⑤能执行简单的指令，配合完成研究；⑥临床资料完整。

排除标准：①存在其他类型的精神病者。②肝肾心等重要脏器有严重异常者。③存在严重躯体疾病或者肢体功能障碍者。④存在恶性肿瘤、炎症性疾病或者自身免疫疾病者。⑤经过头颅CT 或者核磁共振等检查确定脑部存在其他疾病者。⑥视力、听力存在异常，无法配合完成疗效评估者。⑦拒绝或者中途退出研究者。

1.2 方法

两组入院后均完善有关检查，确诊疾病后均予以富马酸喹硫平(苏州第壹制药有限公司，0.1 g/ 片，国药准字H2003074)，经口服方式使用药物，起初剂量是12.5 mg，每日口服两次，后每间隔3～5 d 对患者疗效和不良反应开展1 次评估，采取12.5～25.0 mg 幅度不断增加用药剂量，通常最大剂量每日不超出100 mg。观察组于上述基础上加以奥氮平(常州生物制药有限公司，5 mg/片，国药准字H2003051)，经口服方式使用药物，每次口服剂量是2.5～5.0 mg，每日使用药物1 次，于每晚临睡前口服。两组用药期间注意有无副反应出现，治疗时间均为8 周。

1.3 观察指标

观察两组有效率与治疗前后阿尔茨海默病- 认知量表(ADAS-cog)、简易精神状态量表(MMSE)、匹兹堡睡眠指数量表(PSQI)得分及副反应出现情况。

(1)有效率：分别在两组结束治疗后开展疗效评定，显效：患者的各项症状全部消失，生命体征处在稳定状态，且ADAS-cog 得分下降至少70%；好转：患者的各项症状明显缓解，生命体征有所改善，且ADAS-cog 得分下降40%～69%；无效：患者的各项症状未改善，且ADAS-cog 得分下降未达到40%。统计两组的显效和好转比例即为最终有效率。

(2)认知功能：分别在治疗前后通过两组ADAS-cog及MMSE 得分以评估其认知功能，其中ADAS-cog 总分是70 分，得分越高，即认知功能越差；MMSE 总分是30 分，得分越高，即认知功能越佳。

(3)睡眠质量：分别在治疗前后通过两组的PSQI 得分以评估其认知功能，涉及睡眠质量、睡眠时间、入睡时间、睡眠障碍、睡眠效率、日间功能障碍和催眠药物总共7 项，各项得分0～3 分，总分是21 分，得分越高，即睡眠质量越差。

(4)副反应：包含恶心、呕吐、头晕以嗜睡等，统计两组出现各类副反应的人数占比。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组有效率结果对比比较

观察组有效率远远高出对照组，差异有统计学意义(＜0.05)，见表1。

表1 两组有效率结果对比比较[n(%)]

2.2 两组治疗前后认知功能结果比较

治疗前，两组MMSE 及ADAS-cog 得分相比，差异无统计学意义(＞0.05)；治疗后，观察组MMSE 得分高于对照组，ADAS-cog 得分低于对照组，差异有统计学意义(＜0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后认知功能结果比较(±s) 单位：分

2.3 两组治疗前后睡眠质量结果比较

治疗前，两组睡眠质量、睡眠时间、入睡时间、睡眠障碍、睡眠效率、日间功能障碍和催眠药物方面的PSQI 得分及总分相比，差异无统计学意义(＞0.05)；治疗后，观察组各维度PSQI 得分及总分均低于对照组，差异有统计学意义(＜0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后睡眠质量结果比较(±s) 单位：分

2.4 两组副反应结果比较

两组恶心、呕吐、头晕以嗜睡等副反应出现情况相比，差异无统计学意义(＞0.05)，见表4。

表4 两组副反应结果比较[n(%)]

3 讨论

AD 属于临床一类常见病，伴随社会进步、老龄化程度加剧，AD 患病人数不断增多，已经成为全球医学研究和公共卫生系统公认的社会难题。近年来，有关AD病因及发病机制的研究较多，疾病病因仍未完全明确，有多类假设存在，可能和遗传因素、环境因素、铝或者硅等神经毒素、免疫炎性反应于大脑中堆积、血管性因素等导致脑部神经递质系统功能障碍相关，心理社会因素属于疾病发生的重要诱因。AD 患者多起病隐匿，患者病程的进展速度较慢，能于短短几年中缓慢且稳固地发展，患者不仅伴随认知功能和社会功能减退，且不同阶段还会出现多类精神行为症状，为家属和医护人员带来严峻挑战。因此，有关AD 伴精神行为障碍的治疗逐渐成为临床研究的一个热门话题。多年来已经有较多治疗AD 的药物上市，其中喹硫平和奥氮平是两类常见的治疗药物，但有关两者联用对伴精神行为障碍AD的疗效研究依旧不多。

赵玲洁等对伴精神行为障碍AD 总共98 例患者开展研究，一组予以奥氮平纳入对照组，一组除对照组用药之外加以喹硫平纳入到观察组，最终发现，观察组在有效率方面达到91.84%远远高出对照组73.47%，且治疗后的MMSE 得分为(24.68±3.29)分远远超出对照组(21.27±2.56)分，ADAS-cog 评分为(17.58±3.29)分远远低于对照组(28.93±4.36)分。本次研究发现，观察组的有效率达到92.50%高出对照组72.50%，且治疗后MMSE 及ADAS-cog 评分为(16.65±2.34)分、(42.86±4.75)分均优于对照组(13.52±2.30)分、(46.70±4.88)分，这和赵玲洁等研究中所得结果有着良好一致性，说明联合使用两种药物疗效更佳，能更好地改善患者认知功能。考虑原因是喹硫平作为一类非典型多受体抗精神药，能将多巴胺的D2 受体和5- 羟色胺受体阻断，进而改善患者的意志减退、幻觉、妄想和情感障碍等一系列症状，同时能提升其前额叶多巴胺的脱抑制性释放。因此，用药后能够改善患者的认知功能。在此基础上加以奥氮平，其作为一类新型非典型性的抗精神病药，对于多巴胺、5- 羟色胺、组胺以及肾上腺素能有关受体有着良好亲和力，尤其是可选择性作用到中脑边缘的多巴胺通路中，使中脑边缘系统异常放电明显减少，同时具备拟谷氨酸能与拟γ- 氨基丁酸能作用，将皮质- 边缘该通路充分激活，从而对中脑- 边缘通路中多巴胺的释放量起到抑制作用，缓解患者的精神行为症状。联合使用上述两种药物能起到良好的协同作用，增强对多巴胺的抑制作用，进而提升患者疗效，改善其临床症状和认知功能。

因AD 患者中枢神经系统有关功能受到影响，且呼吸系统器官功能处在衰退状态，进而会一定程度影响其睡眠质量。PSQI 评分是临床用于评估患者睡眠质量的一项常用指标，各维度得分及总分越低，代表睡眠质量越为理想。本次研究发现，观察组治疗后睡眠质量、睡眠时间、入睡时间、睡眠障碍、睡眠效率、日间功能障碍和催眠药物方面的PSQI 得分及总分均低于对照组，说明联合使用两种药物能更好地改善患者睡眠质量。考虑原因可能是在喹硫平的基础上加用奥氮平，其有着更为显著的镇静作用，因此，能对患者的睡眠质量起到更为理想的改善效果。AD 患者在短期内小剂量采取抗精神病药需做好有关副反应监测，并及时对用药剂量进行合理调整。本次研究发现，两组恶心、呕吐、头晕以嗜睡等副反应出现情况相比无显著差异，说明联合用药方案不会显著增加副反应出现，安全性较高。有学者发现，奥氮平使用期间会对患者的睡眠呼吸产生一定影响，患者出现睡眠呼吸暂停和低通气的概率显著较喹硫平升高，与此同时，奥氮平使用后还会使患者的体重增加，发生肥胖的概率较高，但喹硫平对于体重无明显影响。本次研究中未观察到上述不良情况发生，原因可能和选取的样本数量不多有关，还需日后扩大样本进行深入分析。

综上所述，富马酸喹硫平加奥氮平用于伴精神行为障碍的AD 患者疗效确切，能改善其认知功能和睡眠质量，且不会显著增加副反应出现，安全性较高，值得推广应用到临床。但本次研究中依旧有一定不足存在，如选取的病例总数不多，且研究时间不长，受研究时间限制未对患者进行远期随访，未统计实验室指标等，这些均需在日后研究中加以完善，得到更为客观、全面的研究结果，更好地指导临床实践。