急性颅脑损伤患者血清中HMGB1 Fas表达水平与术后迟发性颅内血肿的关系

王瑜玥， 范云飞， 杨晓鲲

(1.西部战区总医院急诊医学科， 四川 成都 610083 2.四川省达州市中西医结合医院神经内科， 四川 达州 635000)

急性颅脑损伤作为神经外科中较为常见的疾病之一，具有病情变化快、高致死率等特点，因此需要及时给予有效的治疗，以改善病情，促进患者恢复[1]。目前针对该疾病的治疗方法主要包括药物、高压氧、外科手术等，临床可根据病情严重程度及患者意愿进行适当选择，但仍然存在少部分患者易发生迟发性颅内血肿(Delayed intracranial hematoma，DTIH)，使得患者病情加重，对其生命及生活质量造成巨大威胁[2]，据以往报道显示DTIH具体机制与脑挫裂伤、蛛网膜出血、填塞效应、基础疾病、激素水平等息息相关，认为上述因素均可导致DTIH发生，为此警惕高危因素对疾病的影响，对于提高治疗效果，改善预后具有重要意义[3]。高迁移率族蛋白 B1(high mobility group protein，HMGB1)属于一种免疫性非组蛋白，当机体发生炎症反应后，HMGB1水平就会随之增加，与各种免疫性疾病息息相关；而Fas则是参与上皮细胞调控的重要因子，诱导细胞凋亡，抑制其表达可明显减轻脑损伤，又能刺激巨噬细胞主动释放HMGB1，且既往研究发现血清高迁移率族蛋白 B1(HMGB1)、Fas与急性颅脑损伤发生发展具有明显相关性[4]，因此我们推测上述血清中HMGB1与Fas的表达可能与急性颅脑损伤患者术后迟发性颅内血肿的发生有关，为此，本研究为进一步明确迟发性颅内血肿发生发展机制，着重探讨急性颅脑损伤患者HMGB1、Fas表达水平与术后迟发性颅内血肿的关系，以期为急性颅脑损伤患者术后DTIH的临床防治提供依据，具体情况如下。

1 资料与方法

1.1一般资料：回顾性选取我院2018年12月至2020年12月收治181例急性颅脑损伤患者作为研究对象。纳入标准：①患者均经CT检查可见头皮软组织肿胀，帽状腱膜下血肿，颅骨骨折呈线形或伴有硬膜外血肿，还可见脑室、脑池移位变窄等占位效应等，并符合急性颅脑损伤诊断标准[5]；②均接受我院外科手术治疗；③依从性良好，且患者及其家属了解本研究并知情同意。排除标准：①合并其他部位损伤或疾病；②凝血功能障碍；③重要系统器质性障碍；④全身感染；⑤恶性肿瘤。181例患者根据术后CT复查[5]，观察骨折线是否经过脑膜中动脉或静脉窦沟，有无帽状腱膜下血肿，双凸镜形或弓形高密度影，分为DTIH组(n=92)与非DTIH组(n=89)，两组性别、年龄、血肿量、蛛网膜下腔出血比例差异无统计学意义(P>0.05)，DTIH组格拉斯哥昏迷指数(GCS)评分低于非DTIH组(P<0.05)，见表1。本研究获得本院医学伦理委员会批准。

表1 两组一般资料比较±s，n(%)]

1.2方法：血清HMGB1、Fas测定：于术后采取外周静脉血5mL，离心15min后取出血清后放置20°冰箱中保存，并采用双抗体夹心酶联免疫分析法进行检测，试剂盒选择上海恒远生化试剂有限公司生产，严格按说明书进行操作。其他临床资料采集：查阅电子病历记录各组患者性别、年龄、术后情况、血常规、血压、血浆凝血酶时间(TT)、血浆凝血酶原时间(PT)、空腹血糖、格拉斯哥昏迷指数(GCS)评分等。其中GCS评分标准[6]：评估内容包括睁眼反应、语言反应、肢体运动3个项目，以三者分数加总来评估，得分越高提示意识状态越好；血清指标检测：取外周静脉血5mL，分离血清后置于全自动血液生化分析仪(厂家：成都晟达亿新医疗科技有限公司)中进行测定。血压：采用态血压监测仪测量两组收缩压与舒张压。

2 结 果

2.1两组血清HMGB1、Fas水平比较：DTIH组与非DTIH组相比血清HMGB1、Fas差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组血清HMGB1 Fas水平比较±s)

2.2两组其他临床资料比较：DTIH组收缩压、舒张压、白细胞计数、空腹血糖、PT与非DTIH组相比较高，血小板计数、白蛋白低于非DTIH组，但差异无统计学意义(P>0.05)；另外DTIH组TT高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组其他临床资料比较±s)

2.3急性颅脑损伤患者术后DTIH的Logistic回归分析：将单因素分析中有统计学意义的4个因素作为自变量，以是否发生DTIH作为因变量(DTIH=1，非DTIH=0)进行Logistic回归分析，其结果显示血清HMGB1、Fas与TT、GCS评分是急性颅脑损伤患者术后DTIH的影响因素(P<0.05)，见表4。

表4 急性颅脑损伤患者术后DTIH的Logistic回归分析

3 讨 论

急性颅脑损伤病情复杂且严重，致残率及死亡率均较高，一般可通过降颅压、营养支持、手术等抢救治疗后得到显著缓解，但依然有部分患者常遗留有不同程度的神经功能障碍，其中DTIH就是导致预后不良的一种常见因素，但DTIH进行CT扫描时可能无明显血肿，常被忽视，一旦耽误治疗不仅会诱发脑疝，破坏延髓功能，进一步加大患者生命风险[7]。张旭阳[8]等的研究显示颅脑损伤后患者血清HMGB1水平较高，且与认知功能障碍发生发展及严重程度息息相关。另有研究显示脑出血大鼠模型Fas表达量显著高于对照组，认为该指标在与血脑屏障通透性、神经损害等方面发挥着重要作用[9]。

本研究结果显示DTIH组血清HMGB1、Fas高于非DTIH组，并通过Logistic回归分析表明血清HMGB1、Fas是导致急性颅脑损伤患者术后DTIH的危险因素。究其原因是由于急性颅脑损伤患者常出现脑或者脑组织血管破裂，使得血液聚集，压迫脑组织，颅内压增高，经手术治疗后，颅内压降低，血管及脑组织发生移位，进而形成血栓，若不给予相关处理，机体炎症反应加重，进而引起脑水肿，导致脑部组织出现缺血缺氧现象,这与张斌[10]的等部分机制一致；HMGB1作为一种免疫性非组蛋白，广泛存在与机体单核巨噬细胞核中，当急性颅脑损伤患者炎症发生后其直接进入到外部环境中，使得HMGB1水平增加，逐渐影响免疫因子激活，进而增加白细胞介素-1(IL-1)等炎症因子的表达水平，动脉硬化及和血压也会随之升高，进而就会加大DTIH发生的风险[11]，目前已有研究证实其与多种疾病的发生和发展具有明显关系，在炎症、细胞分化、肿瘤细胞迁移等方面也具有重要作用，同时也是临床上评估脑损伤程度及预后的重要预测指标[12]；而Fas，又称CD95，是一种重要的单克隆受体，在脑损伤上扮演着诱导细胞凋亡的重要身份，同时其他研究者也发现细胞凋亡与炎症反应可能存在一定的联系，而细胞凋亡是一种机体维持内环境稳定，发生的死亡过程，由外源性凋亡通路、内源性凋亡通路各种通路控制，其中以Fas/Fas-L为途径的反应链，是调节细胞凋亡的主要通路，机体炎症反应过强，就会诱导细胞凋亡，通过Fas/Fas-L途径接到导致急性脑损伤，而该水平越高就代表着机体细胞凋亡加剧，导致颅脑损伤程度越严重，其发生DTIH的几率就越大[13]。此外，本研究也证实了TT与GCS评分也可影响DTIH发生，同时TT作为凝血功能的重要指标，已在诸多研究中被证实与血肿发生息息相关，而在DTIH中可能与其术后凝血系统激活具有明显关系，因此临床可根据这一指标对凝血功能异常的患者进行监测，以减少DTIH发生风险；最后GCS评分作为临床评估昏迷程度的重要方法，也是反映脑损伤程度的重要指标，当其指数降低就代表着其意识状态越差，易术后压迫脑组织，形成占位效应，使得脑干功能衰竭，因此GCS评分可作为其保护因素，预防DTIH发生。但由于本研究为对其他炎症因子及细胞因子进行分析，加上样本量较少，基于此本研究还应进一步多中心、大样本深究，以期获得更多的血管疾病潜在生物标志物，为临床提供有效参考。

综上所述，急性颅脑损伤患者术后DTIH发生与血清HMGB1、Fas息息相关，其中Fas水平的预测价值更好，可作为术后判断DTIH发生的潜在指标，值得推广。