基于数据挖掘探讨高颖教授治疗肌萎缩侧索硬化症的组方用药规律*

李明轩，宋玥波，贾秋阳，刘佳，SUGIMOTO Kazuo，高颖

1.北京中医药大学，北京 100029； 2.北京中医药大学东直门医院，北京 100700

肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)为一组选择性累及脊髓前角、脑干运动神经元，以及皮层锥体细胞和锥体束的神经变性疾病。临床以上或下运动神经元损害为主，表现为进行性加重的肌肉萎缩，无力及锥体束征，最终多因吞咽困难和呼吸肌无力而死亡，多数患者存活期为3～5年[1]。目前，ALS的病因病机尚不明确，治疗主要以对症治疗为主。目前，美国食品药品监督管理局(food and drug administration，FDA)批准的治疗ALS药物包括利鲁唑和依达拉奉。临床研究表明，依达拉奉通过抗氧化作用对多种神经元细胞及血管内皮细胞发挥一定的保护作用[2]，利鲁唑能够在一定程度上延长患者生存期[3]，但仍无法改善患者的生存质量，这不但给患者身心造成巨大痛苦，还对患者家庭及社会产生严重的经济负担。目前，中医对本病的认识尚在发展阶段且治疗方法各具特色。本研究旨在采用数据挖掘技术分析，以门诊中ALS患者为研究对象，对高颖教授治疗ALS的用药规律进行总结提炼，为临床治疗提供新思路与策略。

1 资料与方法

1.1 病例来源2012年7月至2020年9月期间就诊于北京中医药大学东直门医院脑病科高颖教授门诊的肌萎缩侧索硬化症患者。

1.2 疾病诊断标准本研究中肌萎缩侧索硬化的诊断标准采用中华医学会神经病学分会发布的《中国肌萎缩侧索硬化诊断和治疗指南》(2012年版)[4]的诊断标准。

1.3 纳入及排除标准(自拟)纳入标准：①临床以“运动神经元病”“肌萎缩侧索硬化”为第一诊断的处方；②年龄在18周岁以上；③患者病案书写完整，中药处方中有明确的药物名称及剂量。排除标准：①诊断或病史记录中合并尚未得到有效控制的其他器质性疾病，如神经系统器质性疾病、严重呼吸循环系统疾病、严重疼痛、严重精神障碍等疾病；②患者的病历信息记录不详细或遗漏中药处方；③未规律服用中药治疗的患者。

1.4 数据采集与处理从门诊病例数据库中筛选符合研究标准的病例，将患者一般资料和诊疗信息导出为Excel文件，该结构化数据库由跟诊医师同步录入，包含了患者基本信息、就诊年龄、就诊日期、西医诊断、中药处方等诊疗信息，同时在征求患者同意的前提下，进行病历及处方扫描以备份。参照《中华人民共和国药典》[5]规范、统一中药名称，如：“苏子”规范为“紫苏子”；“菖蒲”规范为“石菖蒲”；“酒萸肉”规范为“山茱萸”；“半夏”的三种炮制形态“姜半夏”“法半夏”“清半夏”规范为“半夏”。

1.5 统计学方法运用SPSS Modeler 18.0软件进行网络图和Apriori分析，并采用聚类分析对核心中药群进行分类。

2 结果

2.1 一般资料本研究共纳入208例肌萎缩侧索硬化症患者，共894次就诊信息，其中男性141人(524诊次)，年龄(55.11±11.85)岁；女性67人(370诊次)，年龄(55.31±12.54)岁。在208例患者中，患者就诊回访次数为(4.30±7.73)次，最长达52次，门诊回访次数2次及以上的患者122例。观察时间为(237.06±416.79) d，最长达6年零5个月。

2.2 用药频次统计通过对纳入的894个处方用药统计，累计药味总数225味，其中频次>100次的核心药物有32味，分别为黄芪、茯苓、地黄、山茱萸、巴戟天、白术、肉苁蓉、淫羊藿、当归、龟甲等。见表1。

表1 肌萎缩侧索硬化症核心药物频数表(频次>100次)

2.3 中药药性统计对225味中药的药性进行分类统计，药性总频次为14 236次，其中温性使用频次最高，为7 526次(占比52.87%)；平性、寒性、热性、凉性使用频次分别为3 039次(占比21.35%)、2 655 次(占比18.65%)、808次(占比5.68%)、208次(占比1.46%)。见图1。

图1 治疗肌萎缩侧索硬化症的中药药性频次统计图

2.4 中药药味统计对225味中药的药味进行分类统计，药味总频次24 333次，排前3位的药味分别是甘味9 415次(占比38.69%)、苦味4 941次(占比20.31%)、辛味4 905次(占比20.16%)。见表2。

表2 治疗肌萎缩侧索硬化症的中药药味频次统计表

2.5 中药归经统计对225味中药的归经进行分类统计，药物归经总频次为35 721次，涉及相关归经12条，其中排名前3位的归经依次为肾经8 075次(占比22.61%)、肝经6 752次(占比18.90%)、脾经6 410次(占比17.94%)。见表3。

表3 治疗肌萎缩侧索硬化症的中药归经频次统计表

2.6 中药功效频次统计根据《中药学》[6]及《中药大辞典》[7]对225味中药的功效进行统计。225味中药涉及功效类别18种，频次排前5位的分别是补虚药7 403次(占比52.00%)、利水渗湿药1 094次(占比7.68%)、收涩药979次(占比6.88%)、温里药785次(占比5.51%)、清热药629次(占比4.42%)。见表4。

表4 治疗肌萎缩侧索硬化症的中药功效频次统计表

2.7 核心药物关联规则分析运用SPSS Modeler 18.0软件对频数大于100的药物进行网络图及Apriori分析，网络图以线条粗细表达关系强弱，建立治疗肌萎缩侧索硬化症的药物关系网络模型。采用支持度(前项和后项同时出现的处方在所有处方中所占的概率)、置信度(前项出现的前提下后项出现的概率)与提升度(含有前项的条件下同时出现后项的概率与只有后项的概率的比值)表示药物配伍关系的效用性。设置最小支持度为15%，最低置信度85%，筛选出符合条件的药物25组，分别是黄芪-茯苓，巴戟天-山茱萸-地黄，地黄-山茱萸-黄芪，黄芪-白术-茯苓，山茱萸-淫羊藿-黄芪等。见图2，表5。

表5 治疗肌萎缩侧索硬化症的常用药对

图2 治疗肌萎缩侧索硬化症的药物关系网络模型

2.8 核心药物聚类分析运用Ward聚类法对于频数>100次的32味药物进行系统聚类，当截距为10时，可将治疗肌萎缩侧索硬化症的高频药物分为3个有效类方群，第Ⅰ类：地黄、山茱萸、肉苁蓉、黄芪、白术、巴戟天、茯苓；第Ⅱ类：龟甲、鳖甲、太子参、知母、当归、白芍、肉桂、附子、淫羊藿、萆薢；第Ⅲ类：石菖蒲、远志、黄精、仙鹤草、麦芽、鹿角霜、红景天、党参、鹿角胶、甘草、牛蒡子、陈皮、乌药、红芪、五味子。见图3。

图3 治疗肌萎缩侧索硬化症的核心药物聚类分析图

3 讨论

肌萎缩侧索硬化症临床以四肢、躯干、胸部、腹部肌肉逐渐无力并萎缩，从而影响运动、交流、吞咽和呼吸功能为主要症状，与中医 “筋惕肉瞤”“行走不利”“肢体痿废不用”“呼吸不畅”等症状一致，故现代医家认为，ALS应归属于中医“痿证”范畴[8]。近年来研究表明，与欧洲人相比，中国人群ALS的发病率和患病率比例较低，但发病年龄普遍较小[9]。西药治疗效果及疾病转归并不尽如人意，为了改善患者生活质量，提高患者生存率，中医在治疗该病时从辨证论治角度对其进行药物干预，以期个体化治疗能为病人及其家属带来新的转机与希望。高颖教授长期采用中医诊疗ALS，经验丰富且疗效显著，故挖掘其治疗方药具有重要意义。

从分析纳入的894个处方及其中225味中药中统计出的前10的核心药物分别为黄芪、茯苓、地黄、山茱萸、巴戟天、白术、肉苁蓉、淫羊藿、当归、龟甲。黄芪以补气、补虚见长，气利则血行，多用于久病体衰、气虚乏力的患者，现代药理学发现其具有较好的抗神经炎症、抑制细胞凋亡、增强免疫力等多重效应[10-11]。茯苓健脾渗湿、宁心安神，现代研究表明茯苓酸具有抗炎、抗氧化等多种药理活性[12]。地黄滋阴补肾养血，具有抗炎、保肝等作用[13]。山茱萸以滋补肝肾，涩精固脱为主，研究表明山茱萸环烯醚萜苷具有保护神经元的作用[14]。巴戟天主治肾阳虚衰之证及筋骨痿软之象。白术则具有“除湿益燥，和中益气，温中，去脾胃中湿，除胃热，强脾胃……”之效[15]。肉苁蓉因“补而不峻，故有从容之号”[16]，补命门相火，滋润五脏，益髓强筋，研究显示肉苁蓉能够通过对免疫系统的调控作用，增强机体对糖原的储存能力，减少因剧烈活动导致的能量物质的消耗，改善疲劳状态[17]。淫羊藿为补命门、益精气、坚筋骨之要药，药理实验发现淫羊藿甙具有抗衰老、提高骨代谢、造血及免疫功能的作用[18]。当归和血，可显著提升患者造血功能，升高红细胞、白细胞和血红蛋白含量。当归萃取物及当归多醣对单核-巨噬细胞系统有明显的刺激作用，可调节、恢复免疫功能[19]。龟甲具有滋阴潜阳养血、益肾健骨的功效，研究表明龟甲胶可有效改善老年性痴呆病理损伤，对大鼠免疫系统有明显调控作用[20-21]。通过以上分析得出，高教授临床治疗ALS多以提升机体免疫力为主。

通过对225味中药的药性、药味统计得出，高教授治疗ALS的临床用药性味以甘温为主，甘能补虚和中，温可助阳行气，因而推测ALS的病机为虚实夹杂以虚为主，所以扶正补虚、温煦脾肾是主要治则。现代研究证实，温热药可促进肾上腺释放皮质激素、提高中枢神经系统的兴奋性、促进代谢且部分成分经服用后可产生热量出现温热感[22]。药物归经分析发现，高教授治疗ALS的临床用药主归肾、肝、脾三经。“肾主骨”“藏先天之精”，精生髓，当肾精充盛时四肢骨骼才会强健有力、活动敏捷，故无论是肾虚在前还是久病致虚，补益肾脏是不可或缺的治疗手段。“肝主筋”，古有云“小筋弛长”且“弛长为痿”，所以肝的功能正常与否也直接影响着人体活动，与痿证的发生发展紧密相关。又因“脾主肌肉”“脾病……筋骨肌肉皆无气以生”“治痿独取阳明”可知补脾助土在治疗痿证中具有重要意义[23]。

通过对225味中药的功效统计来看，以补虚药最多，其次是利水渗湿药、收涩药、温里药及清热药，因而推测门诊ALS病人多虚，不管是久病体虚还是年老体虚，大多都以正气不足为表现，这便与临床常用核心药物首位——黄芪相对应。第二大类为利水渗湿药，因渗、利之湿通常为两种，可以推知ALS体虚，以脾虚、肾虚最为常见。脾虚多病湿，一是痰饮，二是“清湿袭虚，则起于病下”且“肾主水”，故肾虚易使有形水分潴留，以下肢水肿明显，宜用利水消肿治疗。《素问·痿论》曰：“肉痿，得之于湿地也”，《素问·阴阳应象大论》有云：“地之湿气，感则害皮肉筋脉”[24]，表明湿的出现会导致人体出现四肢痿软、筋脉麻木等症。核心药物茯苓、白术都具有除湿之效。收涩又名“固涩”，《素问·至真要大论》记载“散者收之”[24]，收涩是治疗精气耗散、滑脱不收的方法，常用于久病体虚、元气不固的患者，核心药物第3位——山茱萸即有此功效，固涩肾精，免其耗散，常与地黄同用。温里及清热两大类功效则是根据不同病人症状及体质，辨证施治，如正气亏虚病人常因元阳不足，寒从内生，需温中祛寒法“寒者热之”；因虚致湿的病人久而化热，便可出现湿热之象，需配合清热功效的药物进行治疗。

从药对分析得出条件符合的药物共有25组，最常出现的5种组合为黄芪-茯苓、巴戟天-山茱萸-地黄、地黄-山茱萸-黄芪、黄芪-白术-茯苓、山茱萸-淫羊藿-黄芪。黄芪主治脾气虚弱、中气下陷之证，茯苓可健脾化湿，二者合用可有补气、健脾、化湿之效，加用白术则健脾除湿之力更强，常用于中气虚弱、痰湿蕴脾的症候。地黄体软质黏，为补血益精、滋补肾阴、大补肾中元气之要药，山茱萸平补阴阳、益肝肾，前者以补为主，后者以敛为用，一补一敛，大补肾精，加黄芪则可收精气双补之功，而加巴戟天温补肾阳，三者相合起阴阳双补之效，用于肾中阴阳俱损之证。山茱萸滋阴补益肝肾，淫羊藿补肾阳、壮筋骨，实验研究表明，淫羊藿与山茱萸有明显的交互作用，且二者均为高剂量时对骨质疏松大鼠骨密度的影响最佳[25]，二药再加黄芪，使补而不滞并益气助阳，令其效更彰。

聚类分析得出3类高频有效类方群，Ⅰ类由地黄、山茱萸、肉苁蓉、黄芪、白术、巴戟天、茯苓组成，可以体现出高颖教授以六味地黄丸为底方进行的加减运用，换用肉苁蓉、巴戟天来补助肾阳，以黄芪配合使用治疗脾肾之虚；Ⅱ类由龟甲、鳖甲、太子参、知母、当归、白芍、肉桂、附子、淫羊藿、萆薢组成，以滋阴补阳、益肾化浊为核心，配伍上攻补兼施、寒温并用，充分体现了中医辨治的阴阳协调；第Ⅲ类由石菖蒲、远志、黄精、仙鹤草、麦芽、鹿角霜、红景天、党参、鹿角胶、甘草、牛蒡子、陈皮、乌药、红芪、五味子组成，石菖蒲化痰利湿，远志益智安神祛痰，牛蒡子解毒利咽，陈皮理气健脾、燥湿化痰，五味子敛肺滋肾、生津涩精，可推知临床患者在脾肾虚弱、肝肾亏虚基础上最易产生的病理产物即为痰湿。黄精补脾益气、滋肾填精，仙鹤草补虚健胃，麦芽舒肝和胃，红景天健脾益气，党参补中益气养血，鹿角胶补肾益精血，鹿角霜补肾阳，乌药温肾散寒，红芪补气升阳，再次证实了ALS临床多见脾胃虚弱、气血两亏之证。

综上所述，本研究利用数据挖掘对高颖教授辨证论治肌萎缩侧索硬化症的临床核心用药及常用方法进行了整理、归纳，初步探讨了单味药、药对、类方及病机之间的联系和部分规律，发现高颖教授临床治疗ALS以肾、肝、脾三脏为核心，以“健脾益气、滋补肝肾”为治则且标本兼治。该研究为肌萎缩侧索硬化症的临床诊断用药提供参考，对指导中医药临床实践具有重要意义。