基于“一气周流”理论探讨肠道菌群与糖尿病胃轻瘫的关系*

梁婕，王旭

1.南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210029； 2.南京中医药大学第一临床医学院，江苏 南京 210029

糖尿病胃轻瘫(diabetic gastroparesis，DGP)为糖尿病慢性并发症之一，是指在不伴有机械性梗阻的情况下，因糖尿病所致的胃肠动力胃排空延迟情况，在临床上多表现为慢性恶心、呕吐、早饱、便秘与腹泻交替等症状[1]。同时因为胃排空延迟影响药物吸收，容易出现血糖控制不佳，增加糖尿病急慢性并发症的发病率[2]。西医对本病发病机制尚未明确，西医治疗多在控制血糖、调整饮食结构等的基础治疗上，用胃动力药、止吐药、营养神经药物及对症支持治疗等，也可同时配合胃电刺激等疗法，但其临床疗效相对有限且复发率较高。近年研究发现，肠道菌群失调通过内分泌、代谢免疫等途径与DGP发病存在密切联系。因内外各种因素导致肠道菌群失调，人体内环境稳态破坏，机体处于阴阳失衡、气机不畅的状态。“一气周流”理论源自清代医家黄元御所著《四圣心源》一书，中气之升降浮沉为该理论的核心思想，认为中气为机体阴阳升降、脏腑运动变化的动力。笔者试从中气周流角度来阐述肠道微生态与DGP的关系，为临床治疗DGP提供新的思路。

1 “一气周流”理论

《四圣心源》认为木、火、土、金为四象，四象责之阴阳升降，而阴阳即为中气浮沉变化而成。从而可知，中气的升降浮沉为万物生长变化的动力。《四圣心源·脏腑生成》：“中者，土也……戊土为胃，己土为脾。己土上升，阴升而化阳，阳升于左，则为肝，升于上，则为心；戊土下行，阳降而化阴，阴降于右，则为肺，降于下，则为肾。肝属木而心属火，肺属金而肾属水”[3]。“一气”即中气，又为脾胃之气，中气的升降浮沉则为“一气周流”。脾胃居中，中气左旋，携肝木上升，肝气温升化热生心火，肾水亦随肝木左升以济心火；中气右降，携肺金下降，肺气清降化寒生肾水，心火亦随肺金右降以温肾水，从而中土冲和，肝木升发，肺金敛降，水火相济，形成一中气居中为轴，肝肾之气左升，心肺之气右降的气之周流模型[4]。《四圣心源·浮沉大小》曰：“木生于水而长于土，土气冲和，则肝随脾升，胆随胃降，木荣而不郁”，是故胆随胃降亦是一气周流中的重要一环[3]。“胆木化气于相火”，胆木右降，相火下蛰肾水，从而君相安位，水火共济。正常机体气机运行如图1所示。

图1 正常机体气机升降示意图

2 “一气周流”理论与DGP

中医对本病无专门病名记载，根据本病临床表现将其归属于“痞满”“呕吐”等范畴。本病基本病机为中焦气机逆乱、脾胃功能失司，病位在脾胃，本病以脾胃亏虚为本，气滞、血瘀、痰湿、食积等为标[5]。“一气周流”理论从中气升降角度入手，认为人之中气为维持人体生理机能的动力。消渴者，多为嗜食肥甘厚腻者，脾胃虚弱，中气左升无力，右降不及，水谷精微运化无门，日久渐生痰浊，而见土虚石填之象，有形实邪更为阻碍中气流转，脾胃腐熟水谷愈弱，水谷精微输布愈受阻，血糖控制愈差，可见中焦痞满、早饱等症状。情志不畅，肝疏泄不及见肝气郁滞，木不疏土，木郁土壅；肝气疏泄太过，肝气过亢，肝木乘土，中土日虚；肝木疏泄失常，升发失畅，风木不得散土多余之水湿，而见脾土湿困之象。消渴病久，脾胃亏虚，水谷精微不得化源，日久及肾，火衰土败，轮轴不灵；或先天禀赋不足，病消渴者，易见土湿胃逆。肾失封藏，肾水不敛，二火不得归于坎府，坎阳亏虚，推动无力，精微不得蒸化而停聚生湿；肾水反侮脾土，中土不运，斡旋无力，加重全身气化功能失常[6]。

DGP病机关键可概括为脾土、肝木、肾水三者为病，三者亦可交互存在，其中气不运、中土湿困为发病根本，引起一气运行不畅，轮轴不灵，形成痰湿、血瘀等病理产物。

3 肠道菌群失调与DGP

3.1 DGP概述现代医学对DGP的发病机制目前尚不明确，大多数学者认为长期高血糖介导氧化应激和炎症相互作用累及自主神经而出现胃排空延迟、胃蠕动延迟[7]。当前国内外多项研究表明胃肠激素水平紊乱、胃组织学细胞病变、肠道菌群失调与慢性炎症等与DGP发病密切相关[8]。

3.2 DGP与肠道菌群相关性肠道菌群通过多个生理途径参与机体内环境，如参与机体代谢、免疫调节、维持胃肠内环境稳态及影响中枢系统[9]。DGP患者肠道菌群失调，其益生菌如拟杆菌、双歧杆菌、肠球菌、乳酸杆菌和普沃雷氏菌显著下降，致病菌如肠杆菌、伯克氏菌科明显上升[10-12]。

3.2.1 胰岛素抵抗肠道菌群如丁弧菌、双歧杆菌、及普沃雷氏菌等能将人体难以吸收的多糖分解生成短链脂肪酸，其为肠道上皮细胞的主要来源，能抑制病原微生物生长，有利于维持肠道机械屏障完整[13]。短链脂肪酸可以激活G蛋白偶联受体41、43，促进胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)、5-羟色胺的分泌[14]。GLP-1可以调节胰腺β细胞分泌胰岛素，抑制α-胰腺细胞及胰岛生长抑素分泌胰高血糖素，同时GLP-1受体信号的激活可以促进胰岛素的生物合成和分泌，改善胰岛素抵抗[15-16]。5-羟色胺作用于胃肠道，参与胃肠分泌及肠蠕动的调控，维持肠道稳态，其与肠神经系统、肌肉与 Cajal 间质细胞网络共同协调完成结肠运动[17]。

部分肠道菌群如梭状芽孢杆菌、肠球菌、双歧杆菌和乳杆菌[18]，可以表达胆盐水解酶，释放出未结合胆汁酸[19]。胆汁酸可以参与脂肪代谢、脂溶性微生物转运，同时胆汁酸可以作用信号分子调控体内糖脂代谢、炎症、调节肠道微生物的过度生长及组成，维持上皮屏障的完整性[20-21]。胆汁酸激活法尼醇X受体，调节脂肪及葡萄糖代谢，刺激GLP-1和酪酪肽释放，刺激胰岛素分泌、改善糖耐量及胰岛素抵抗[22]。

研究发现B族复合维生素来源为饮食来源及肠道微生物来源，同时部分肠道益生菌如类杆菌素、双歧杆菌及肠球菌等，跟维生素K、部分B族维生素、叶酸合成密切相关[23]。低水平的维生素B12改变了脂肪组织中的循环miRNA、增加同型半胱氨酸的合成，导致脂肪的过度积累和胰岛素抵抗[24-25]。

3.2.2 慢性炎症研究表明，DGP患者肠道菌群失调，白细胞介素-6(interleukin，IL-6)、IL-8、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)等促炎细胞因子产生，IgG、IL-6、IL-8及TNF-α含量较正常组明显升高，IL-10明显降低[11]。其中 IL-10 可以促进胃肠蠕动，加快胃排空[26]。脂多糖是由革兰阴性菌细胞壁外膜的主要成分。肠道菌群失调，肠杆菌等致病菌明显上升，肠道屏障作用遭到破坏，其通透性增加，肠道中的LPS释放入血，可激活CD14/Toll样受体4及核因子-κB，大量 TNF-α、IL-6、IL-1β等炎性因子水平升高，出现全身慢性炎症[27-28]。同时脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)引起的全身慢性炎症可以破坏胰岛β细胞，减少胰岛素分泌，引起胰岛素抵抗[29]。短链脂肪酸可以通过抑制核因子-κB抑制抗炎因子的释放，如IL-1β、IL-6和TNF-α[30]。

3.2.3 免疫激活肠黏膜免疫系统为黏膜免疫系统的重要组成部分。研究发现肠道菌群失调可以引起肠道免疫、细胞免疫及体液免疫出现紊乱[31]。肠粘膜表面最具特征的免疫活性是产生分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A，SIgA)，是阻挡肠道病原微生物入侵的第一道防线，并还可以通过控制抗体包裹细菌的有限进入，有助于限制促炎反应产生的环境中调节局部免疫反应[32]。CD8淋巴细胞在特异性免疫反应中起识别和呈递抗原的作用，其数量水平的高低在一定程度上可以反映人体免疫功能。研究表明，DGP患者肠道菌群失调，可使免疫系统过度活跃，肠道局部SIgA下降，CD8表达上调，IL-10和SIgA水平明显降低[11]。

3.2.4 氧化应激有报道显示补充益生菌和益生元可以有效增加糖尿病患者的血清抗氧化指标如总抗氧化能力、谷胱甘肽及一氧化氮水平，降低丙二醛表达[33]。低水平的维生素B12会增加同型半胱氨酸。研究发现糖尿病胃轻瘫存在胃平滑肌细胞凋亡现象[34]。同型半胱氨酸可诱导产生氧化应激，其巯基被氧化后产生活性氧，活性氧可攻击蛋白质、脂质和DNA等生物大分子；引起内质网应激，导致蛋白质发生折叠错误，进而引发神经元凋亡；影响体内转甲基作用，引起细胞凋亡和DNA损伤等[35]。

4 “一气周流”理论与DGP、肠道菌群失调

4.1 “一气周流”理论与肠道菌群失调“一气周流”理论认为脾胃居中，肝脾同升，肺胃同降，上济心火，下温肾水。脾胃气机升降，脾胃为枢，和济水火，升降金木，脏腑机能得以正常运转，机体维持阴平阳秘的状态[36]。中气周流，水谷精微输布正常，气血津液运行畅通。中气斡旋，脏腑协同，气化得宜，水谷精微化为卫气、营血、津液等濡养全身，糟粕通过皮毛、大肠、膀胱等排出体外。这与现代医学人体内环境稳定有共通之处。食物通过消化系统分解转化为糖脂蛋白质等营养物质，人体糖脂蛋白质等营养物质通过循环系统输布全身并在体内进行分解代谢，有益代谢产物被人体所吸收利用，有害代谢产物通过汗液、尿液等排出体外。

肠道菌群中益生菌与致病菌维持动态平衡对机体正常运转起着关键作用。肠道菌群参与食物的分解吸收，并可影响机体糖脂代谢，促进胰岛素抵抗，诱导氧化应激，改变机体炎症水平及免疫情况。脾胃运化水谷，分清降浊，为人体后天之本，四季脾气旺盛则机体不易受外邪侵袭，这与肠道菌群对机体糖脂代谢、炎症、免疫等有相似之处[37]。生理状态下，肠道微生态维持稳定是人体气机升降得宜、周流顺畅的重要组成部分，其可集中反映机体脾胃功能。饮食不节可见脾胃升降不畅、肠道菌群失调，糖脂等水谷精微失于输布，内毒素等大量有害产物增加，进一步成恶性循环酿生他病[38]。

4.2 肠道菌群失调与DGP关联DGP患者既往长期多高脂肪高糖饮食，肠道益生菌与致病菌平衡被打破，脾胃升降失调，腐熟及升清无力，水谷精微失于输布，清浊不分，脏腑功能失衡，肝木日衰，肾水日寒，见痰浊血瘀壅滞。

《血证论·脏腑病机论》认为：“木之性主于疏泄，食气入胃，全赖肝木之气以疏泄之，而水谷乃化。设肝之清阳不升，则不能疏泄水谷，渗泄中满之证在所不免。”肠道内环境失衡，脾气不升，肝木左升无力，肝失疏泄，气机不畅，水谷精微疏泄不能，见气滞痰湿血瘀。“肝寄腑于大肠”，肝与大肠相通，肠道微生态参与调解肝脏功能。肠道菌群失调，影响肝糖原及脂肪合成代谢、胆汁酸循环代谢等，使机体处于慢性高血糖、高血脂状态，提高血液黏度，影响血管内皮功能，长期其糖脂毒性影响机体炎症、免疫等水平。肠道菌群失调，肠道通透性增加，其屏障作用遭到破坏，而见机体出现慢性炎症及免疫紊乱。“肺与大肠相表里”，其肠道屏障作用受损，可认为与肺金不降，肺卫失于固摄密切相关。肾为先天之本，肾阴肾阳为人一身阴阳之根本，为人体免疫功能的物质基础，这与肠道微生态的免疫防御有异曲同工之妙；肠道菌群可以参与介导宿主神经系统发育及功能等这与肾精功能相对应[39-40]。胃气不降，相火不得归于坎府，肾阳虚损，脏腑功能日衰。肠道菌群失调日久，通过多种途径影响机体炎症水平、免疫水平及细胞凋亡。这些病理变化都为肾水亏虚，轮轴不运，精不归化的表现。

4.3 基于“一气周流”理论探讨DGP治法

4.3.1 定中轴脾胃中土为后天之本，乃气机斡旋的枢纽，脾胃健运为“一气”周流全身的基础。肠道菌群失调，营养物质代谢吸收障碍，有害产物增加，从而影响糖脂代谢、胃肠功能等。肠道微生态平衡，脾胃健运，中气充沛，脾胃升降有序，中气运，四维转，百病不生。本病初起，多为脾胃虚弱，治以补气健脾，升清降浊，多用补中益气汤加减；脾虚日久，痰湿较盛，治以理气宽中，祛湿化痰，多用平胃散合二陈汤加减[41]。研究表明，健脾类中药可促进益生菌生长，有效抑制有害菌繁殖，调节免疫水平，双向调节胃肠道，有效改善胃肠运动、保护胃肠黏膜等[42]。

4.3.2 调四轮木气调达则中土不壅，中土健运则木气不滞。中土不运，左升无力，肝木失于升发，肝气郁滞，木不疏土，加重脾土失运；土虚木乘，脾土受肝木克伐，脾土日虚，治以疏肝理气，和胃降逆，治疗上常用四逆散加减；气机阻滞轻症可加用香橼、佛手，气机阻滞重症可合用青皮、陈皮；中土虚，肝气乘土者，可加用柴胡、白芍、香附等；肝旺化火，横逆脾胃者，加用川楝子、夏枯草、牡丹皮、栀子等[43-44]。研究表明，四逆散可以作用于多条代谢通路，调节肠道菌群，改善能量、氨基酸及物质代谢[45]。

中土不运，胃气不降，右降不及，相火无法下济肾水，肾水日寒；肾主水，肾阳亏虚则肾水无以温煦，而见水湿泛溢；肾虚水寒，坎阳亏虚，温升无力，肝木不得升发，血中温气虚损而见血瘀，治以温补脾肾，治疗上用六味地黄丸合上温肾阳之药[46]。若见肾气不足为主者，可加用山药、人参的药物益肾气；见肾阳不足为主者，可加用杜仲、仙茅、淫羊藿等药物温肾阳；见肾精不足者，加用菟丝子、芡实、沙苑子等补肾精。同时在补肾的基础上，应注意通降胃腑，胃气通降，则君相之火可归于坎水。有报道称补肾填精方如左归丸可以改善肠道菌群多样性，修复肠道黏膜，维持肠道内环境稳态，从而减少肠稳态失衡所引起的一系列慢性疾病的发生发展[47]。

5 小结

肠道菌群可以通过参与免疫、代谢、内分泌等多种途径，维持肠道屏障作用，参与调节机体糖脂代谢等生理活动，对维持人体内环境稳定有着广泛的影响。肠道菌群失调，肠道屏障作用破坏，使机体处于胰岛素抵抗、慢性炎症及免疫紊乱等情况，通过多种途径影响胃肠排空。“一气周流”理论认为人之中气为人体阴阳升降、维持脏腑功能的动力。肠道菌群失调在DGP的发生发展中起着重要作用，定中轴，调四轮，调畅人体中气周流，可调节肠道微生态，促进胃肠排空，调整脏腑功能。