幽门螺杆菌感染与慢性荨麻疹相关性的研究进展

鲁礼静　　廖阳　　岑朝

[摘要] 荨麻疹（urticaria）是临床上较为常见的一种皮肤病，是由于皮肤、黏膜小血管扩张和渗透性增加的一种局限的水肿反应，以皮肤瘙痒和风团为主要表现。幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）是革兰阴性、螺旋形、微需氧、对生长条件很苛刻的细菌，常见于胃肠道中，长期感染可引起慢性胃炎、慢性萎缩性胃炎、胃溃疡，严重者可导致胃癌。临床上发现Hp感染与荨麻疹之间存在某种关联，但至今仍未解释清楚它们之间到底有什么关系，本文的目的是对Hp感染与荨麻疹之间的联系进行综述，进一步了解它们之间的关系。

[关键词] 幽门螺杆菌;荨麻疹;相关性;研究进展

[中图分类号] R758.4          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2022）07-0193-04

Research progress on correlation between Helicobacter pylori infection and chronic urticaria

LU Lijing1  LIAO Yang1  CEN Chao1，2

1.Graduate School， Youjiang Medical College for Nationalities， Baise 533000，China;2.Department of Gastroenterology， Affiliated Hospital of Youjiang Medical College for Nationalities， Baise 533000，China

[Abstract] Urticaria is a relatively common clinical skin disease， which is a limited edema reaction due to the dilation and increase of permeability of small blood vessels in the skin and mucous membrane.The main manifestations of urticaria are itching and wind mass. Helicobacter pylori （Hp） is gram-negative， spiral-shaped， micro-aerobic， very demanding bacteria for growth conditions，and common in the gastrointestinal tract，whose long-term infection can cause chronic gastritis， chronic atrophic gastritis， and gastric ulcer. Severe infection can lead to stomach cancer. Clinically，Hp infection has been found to be associated with urticaria， but the exact relationship between them has not been explained. The purpose of this article is to review the relationship between Hp infection and urticaria， and further understand their relationship.

[Key words] Helicobacter pylori; Urticaria; Correlation; Research progress

蕁麻疹是生活中常见的一种皮肤病，荨麻疹的症状持续时间超过6周即可认为是慢性荨麻疹（chronic urticaria，CU）。全国约有1/4的人在一生中至少发作过一次荨麻疹，荨麻疹的病因有很多，比如物理因素、遗传、食物、药物、昆虫叮咬、细菌等[1]，Hp是其中比较常见的一种细菌，Hp感染最常见的疾病主要是胃肠道疾病，Hp是慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、黏膜相关组织淋巴瘤、胃癌等疾病的危险致病因素，但是Hp除了与上述胃肠道疾病有关之外，与其他多种胃肠外疾病的发生、发展也有很大的关联，如自身免疫性疾病、免疫性血小板减少症、缺铁性贫血、代谢综合征、糖尿病、胰腺相关疾病、脑血管意外、动脉粥样硬化、慢性肝病等多种疾病，发病机制可能是幽门螺杆菌参与慢性炎症、氧化应激、内皮功能紊乱、调节靴子水平、糖耐量一次与胰岛素抵抗、血液高凝状态、血小板聚集、免疫交叉反应等病理过程[2]。感染Hp的荨麻疹患者的症状较Hp阴性的患者症状可能更加严重，但幽门螺杆菌感染与慢性荨麻疹之间的联系至今尚不明确。

1  荨麻疹的病因

荨麻疹病因及其发病机制复杂，病程迁延，风团每周发作2次、病程持续时间超过6周即可被诊断为慢性荨麻疹，临床表现多为全身或局部出现大小不等的风团并伴有瘙痒，约20%的患者伴有血管性水肿。荨麻疹的病因可分为外源性和内源性。外源性多为一过性因素，包括物理刺激（压力、冷、热、日光照射等）、食物（动物蛋白如虾、蟹、鱼类、贝壳类、蛋类等，水果类如草莓、芒果、柠檬、芒果、李子、西红柿等，腐败食物和食品添加剂）、药物（如青霉素类、各类疫苗、磺胺类药物、血清制剂、吗啡、可待因、阿司匹林等）、人体植入物（人工关节、心脏机械或生物瓣膜、骨折固定的钢板、钢钉等）以及运动等。内源性多为持续性因素，包括肥大细胞对IgE的高度敏感度、感染（细菌、真菌、病毒和寄生虫等，幽门螺杆菌感染在少数荨麻疹患者中可能是重要的因素）、劳累或精神紧张、针对IgE或高亲和力IgE受体的自身免疫以及慢性疾病如风湿热、系统性红斑狼疮、甲状腺疾病、淋巴瘤、白血病、炎症性肠病等[3-4]。荨麻疹的发病与多种因素有关，幽门螺杆菌感染可能促进疾病的发生、加重荨麻疹患者的风团、瘙痒及胃肠道反应。

2  Hp与慢性荨麻疹的病理联系

2.1  肥大细胞在Hp感染和慢性荨麻疹之间的病理联系

2.1.1 肥大细胞与慢性荨麻疹  Hp感染与慢性荨麻疹之间确切的病理关系尚未阐明，慢性荨麻疹发病过程中的关键效应细胞是肥大細胞[5]，肥大细胞位于真皮层，是风团形成和感觉神经刺激的理想位置，相关研究表明肥大细胞很可能是风团形成的轴向细胞[6]。肥大细胞表达的多种受体：IgG受体、高亲和力IgE受体、Toll样受体以及补体受体等，在受到感染、刺激以及自身免疫时，可以刺激肥大细胞脱颗粒，导致组胺、白三烯等介质的释放从而诱发风团及血管性水肿[7]。肥大细胞通过免疫机制和非免疫机制被诱导活化，免疫机制包括IgE或高亲和力IgE受体的自身免疫反应、抗原抗体复合物、IgE依赖的Ⅰ型变态反应及补体系统活化等途径[3]。自身免疫性IgE在一部分慢性荨麻疹患者中可以得到体现，但这种自身免疫性的IgE的性质却没有得到良好的解释。有研究在慢性荨麻疹患者中发现了200多种IgE自身抗原，实验中所有的慢性荨麻疹患者仅发现了抗IL-24的IgE自身抗体，体外研究发现IL-24可以对纯化的IgE致敏的慢性荨麻疹患者肥大细胞中释放组胺，但对作为健康对照的患者却不能释放组胺[8]。抗IgE或者抗高亲和力IgE受体Fc-εRI的自身抗体在25%～50%的慢性荨麻疹患者血清中可见，IgE通过与Fc-εRI的高亲和力结合得以诱导激活，导致CU患者的组胺得以释放[9]。慢性荨麻疹患者血清中的总IgE水平经常升高（高达50%），也有出现正常或极低的总IgE水平，较高的总IgE水平代表CU疾病活跃度高、病程长及对奥马珠单抗治疗的有效率高，因此总IgE可能是慢性荨麻疹的标志物，建议在慢性荨麻疹患者的诊断中常规检测总IgE[10]。肥大细胞受到刺激后释放的组胺、白三烯等介质诱发风团的形成及血管性水肿，其表达的多种受体在荨麻疹的发生、发展中起到了重要的作用，然而针对其受体的研究较少，这些受体中被研究最多的为IgE，但是IgG受体、Toll样受体以及补体受体在风团形成及血管性水肿中的作用仍旧不容忽视，有待于进一步的研究。

2.1.2 Hp感染与肥大细胞  相关研究报道，Hp感染可能与肥大细胞相互作用，启动炎症介质释放，导致皮肤出现水肿[11]。Hp可能通过以下几个机制在慢性荨麻疹中发挥作用：①Hp感染后可增加胃黏膜的通透性，增加胃肠道对变应原的暴露风险;②荨麻疹对幽门螺杆菌的免疫反应产生抗体，导致皮肤中的组胺得以释放;③荨麻疹患者对胃肠道中含IgE的细胞产生特异性的针对幽门螺杆菌的IgE抗体[12]。Tan等[13]研究表明慢性荨麻疹患者的抗Hp IgG阳性率显著高于非慢性荨麻疹患者，幽门螺杆菌制剂能够以剂量依赖方式直接激活LAD2肥大细胞系，其中最强的蛋白质组分是21～35 kDa的混合蛋白，它们能够以剂量/时间依赖的方式刺激肥大细胞释放组胺，21～35 kDa混合蛋白可能是Hp感染相关慢性荨麻疹的病因之一。血清抗幽门螺杆菌IgE参与Hp感染相关疾病的致病过程，可能是刺激肥大细胞脱颗粒导致胃黏膜损上，Hp阳性患者的血清抗Hp IgE含量、阳性率及胃黏膜中的肥大细胞总数及脱颗粒比较Hp阴性患者高，且Hp IgE含量与胃黏膜内肥大细胞脱颗粒呈正相关[14]。慢性荨麻疹患者合并Hp感染患者能促进血清总IgE、组胺释放因子及嗜酸性粒细胞阳离子蛋白的表达，从而加重慢性荨麻疹的病情[15]。此外，刘洋等[16]的研究也表明，Hp阳性慢性荨麻疹患者的IgE水平较Hp阴性患者及健康对照组患者高，异常分泌的IgE可以促进荨麻疹的发展，从而加重病情。维生素D能抑制肥大细胞内的PI3K/p38MAPK/Akt/HIF-1α通路活化，降低血管内皮生长因子的表达水平，对CU的发病起到一定的抑制作用[17]。IgE是CU与Hp感染之间的重要联系枢纽，感染Hp后产生的IgE促进了CU的发展。

3  Hp感染与慢性荨麻疹的临床研究

慢性荨麻疹是影响人们生活质量的常见皮肤病之一，约20%的人群在一生中的某个时间会患上该疾病。慢性荨麻疹在31～60岁的女性中更为常见[18]。Kohli等[19]的研究证实这个观点，女性的发病率几乎是男性的2.5倍。可能与女性体内脱氢表雄酮（DHEA）-S水平较低有关，这说明了慢性荨麻疹的发生可能与激素失衡有关系[20-21]。Hp的根除对慢性荨麻疹的治疗是否有帮助褒贬不一。在美国、巴基斯坦、埃及和坦桑尼亚的相关研究表明，患有慢性荨麻疹并Hp感染的患者中，根除Hp能够缓解荨麻疹的症状[22]。Yan等[23]对522例慢性荨麻疹患者Hp感染根除后的疗效分析发现，根除Hp不仅能缓解慢性荨麻疹患者的胃肠道症状，还能提高疗效及减少复发率。Elhendawy等[12]的研究发现，Hp感染的慢性荨麻疹患者在根除2周后，所有患者的荨麻疹、瘙痒和红疹等症状均有改善（P<0.01）。改善最明显的时间是在抗菌治疗6周以后。与上述不同的是，一项系统荟萃分析[24]表示，在1385例慢性荨麻疹患者中，未经抗菌治疗时，Hp阴性组的患者荨麻疹相关症状自发缓解率明显高于阳性组（OR=0.39;95%CI：0.19～0.81）;在Hp阳性组中，Hp根除组慢性荨麻疹症状较未治疗组更有可能缓解（OR=2.10;95%CI：1.20～3.68）;但是Hp抗菌治疗是否成功，荨麻疹的缓解率没有显著的差异（OR=1.00;95%CI：0.65～1.54）。有研究表明Hp可以与胃内壁细胞产生交叉反应或者引起胃肠道炎症从而产生IgE抗体，促进抗原的吸收，那么即使根除了幽门螺杆菌，导致慢性荨麻疹症状的IgE抗体的产生也会持续下去[25]。Hp感染可以诱导内皮细胞黏附分子上某些表位的表达，Hp根除并不能立即逆转这些变化[26]。Hp感染后产生的IgE抗体可能促进慢性荨麻疹的发生发展，根除Hp后可以缓解荨麻疹患者的症状但并不能将其治愈。在笔者看来，对于荨麻疹并Hp感染的患者而言，强烈建议治疗荨麻疹的同时根除Hp，首先根除Hp不仅能减少发生胃肠道肿瘤的几率，还能减少患者出现腹痛、呃逆、恶心、呕吐等一系列胃肠道症状，并且幽门螺杆菌感染确实与荨麻疹之间存在联系，根除幽门螺杆菌后对于荨麻疹的治疗也有帮助。

4  结语与展望

幽门螺杆菌在1982年被澳大利亚学者Warren和Marshall发现以来，至今已有约40年历史。Hp的感染率近几十年不断增加，全世界大概50%以上的一般人群均可能合并幽门螺杆菌感染，随着社会的发展，人们对于自身的健康也越来越重视，对于幽门螺杆菌的认识也就越来与深刻，1994年世界卫生组织正式将幽门螺杆菌列为Ⅰ类致癌因子[27]。幽门螺杆菌感染不仅与慢性胃炎、消化性溃疡、黏膜相关组织淋巴瘤、胃癌等胃肠道疾病有关，还与非胃肠道疾病如：心血管、皮肤、神经系统、血液、免疫、呼吸、肝胆及代谢等胃肠道表现有关[28]。幽门螺杆菌感染与慢性荨麻疹之间存在联系，其中具体的机制尚未完全阐明，可以肯定的是幽门螺杆菌促进了荨麻疹的发病甚至加重荨麻疹的风团、瘙痒以及胃肠道不适等症状，根除幽门螺杆菌能够缓解患者的上述临床症状，但并不能达到治愈的程度。目前临床上对于幽门螺杆菌感染与慢性荨麻疹的关系更是欠缺深入的研究，免疫系统在其中发挥着重要的作用，应该更深入的探讨它们之间免疫系统的变化。

综上所述，笔者有几点建议：①IgE在幽门螺杆菌感染与慢性荨麻疹之间确实产生重要的作用，但肥大细胞受到刺激表达的IgG受体、Toll样受体及补体受体也参与了荨麻疹的发生，这方面的研究较为缺少，不容忽视，需要大量的实验研究证实它们之间的关系;②对于慢性荨麻疹的患者建议常规进行幽门螺杆菌检测，如：13C/14C呼气试验、快速尿素酶试验、幽门螺杆菌血清抗体检测、粪便幽门螺杆菌抗体检测，若患者有胃肠道症状建议患者完善胃镜检查;③针对幽门螺杆菌阳性的慢性荨麻疹患者应进行长期随访。

[参考文献]

[1]   Guo Canting，Saltoun Carol.Urticaria and angioedema[J].Allergy and Asthma Proceedings，2019，40（6）：437-440.

[2]   李伟鹏，周鸿科，柏小芬，等.幽门螺杆菌感染与胃肠外疾病关系的研究进展[J].广东医学，2016，37（11）：1731-1733.

[3]   徐金华.中国荨麻疹诊疗指南解读（2018版）[A].中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会.2019首届全国湿疹皮炎皮肤过敏学术会议论文汇编[C].中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会：中国中西医结合学会，2019：1.

[4]   中華医学会皮肤性病学分会免疫学组.中国荨麻疹诊疗指南（2014 版）[J].中华皮肤科杂志，2014，47（7）：514-516.

[5]  Krzysztof P，Zbigniew B.Platelet activating factor in aller gies[J].International Journal of Immunopathology and Phar-macology，2015，28（4）：584-589.

[6]   Church MK，Kolkhir P，Metz M，et al.The role and rele vance of mast cells in urticaria[J].Immunological Reviews，2018，282（1）：232-247.

[7]   宋艳丽.TPOAb、TGAb与慢性荨麻疹发病相关性的meta分析[D].遵义：遵义医科大学，2020.

[8]   Schmetzer O，Lakin ET，Fatih A，et al.IL-24 is a common and specific autoantigen of IgE in patients with chronic spontaneous urticaria[J].The Journal of Allergy and Clin-ical Immunology，2018，142（3）：876-882.

[9]   Wang DQ，Tang H，Shen YY，et al. Activation of the blood coagulation system in patients with chronic spontaneous urticaria[J].Clinical Laboratory，2015，61（9）：1283-8.

[10]  Altrichter S，Fok JS，Jiao QQ，et al.Total IgE as a marker for chronic spontaneous urticaria[J].Allergy Asthma & Immu-nology Research，2021，13（2）：206.

[11]  Abdou AG，Elshayeb EI，Farag AGA，et al.Helicobacter pylori infection in patients with chronic urticaria：Correlation with pathologic findings in gastric biopsies[J].Internation-al Journal of Dermatology，2009，48（5）：464-469.

[12]  Elhendawy M，Hagras MM，Soliman SS，et al.Positive effect of helicobacter pylori treatment on outcome of patients with chronic spontaneous urticaria[J].American Journal of Clinical Pathology，2021，155（3）：405-411.

[13]  Tan RJ，Sun HQ，Zhang W，et al.A 21-35 kDa mixed protein component from helicobacter pylori activates mast cells effectively in chronic spontaneous urticaria[J].Heli-cobacter，2016，21（6）：565-574.

[14]  谢勇，陈江，吕农华，等.抗幽门螺杆菌血清IgE和胃粘膜肥大细胞在Hp致病中的作用[J].中华微生物学和免疫学杂志，1999，19（4）：342.

[15]  孔德华，黄玮，赵桂苹，等.慢性荨麻疹合并Hp感染患者血清总IgE ECP和HRF浓度的相关性分析[J].河北医学，2020，26（10）：1652-1655.

[16]  刘洋，姫雪冰，苏桂珍.血清IL-17、IL-23、IgE与慢性荨麻疹患者幽门螺杆菌感染的相关性分析[J].皮肤性病诊疗学杂志，2018，25（4）：200-203.

[17]  平杰丹.荨麻疹血清蛋白分析及维生素D在其发病过程中的作用[D].郑州：郑州大学，2019.

[18]  Santiesteban SX，Romero OG， Téllez CN，et al. Urticaria crónica asociada a Helicobacter pylori[J].Medisan（Int-ernet），2010，14（1）：37.

[19]  Kohli S，Mahajan VK，Rana BS，et al.Clinicoepidemiolo gic features of chronic urticaria in patients with versus without subclinical helicobacter pylori infection：A cross-sectional study of 150 patients[J].International Archives of Allergy and Immunology，2018，175（1-2）：114-120.

[20]  Muhemmed F，Khalis MA.Association of chronic urticaria with helicobacter Pylori infection in Erbil：A case-control study[J].Zanco Journal of Medical Sciences，2016，20（2）： 1376-1384.

[21] Alfahaad HA.Chronic urticaria and dyspepsia：Associa tion and treatment，an experimental study[J].Pakistan Assoc Dermatologists，2018，28（4）：443-448.

[22]  Dennis MF，Mavura DR，Kini L，et al.Association between chronic urticaria and helicobacter pylori infection among patients attending a tertiary hospital in tanzania[J].Derm-atology Research and Practice，2020，2020：1-6.

[23]  Yan G，Li HM，Zhu WQ，et al.Role of helicobacter pylori eradication in chronic spontaneous urticaria：A propensity score matching analysis[J].Clinical，Cosmetic and Investig-ational Dermatology，2021，14：129-136.

[24]  Hyun Jung Kim，Yeon-Ji Kim，Ho Jung Lee，et al.Syste matic review and meta-analysis：Effect of helicobacter pylori eradication on chronic spontaneous urticaria[J].Helicobacter，2019，24（6）：e12 661.

[25]  Hizal MB，Tüzün R，Wolf，et al.The relationship between Helicobacter pyloriI gantibody and utoloous serum test in chronic urticaria[J].International Journal of Dermatology，2000，39（6）：443-445.

[26]  Sadighha A，Shirali R，Zahed G Mohaghegh. Relationship between Helicobacter pylori and chronic urticaria[J]. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology，2009，23（2）：198-199.

[27]  王佳靜，邵洲杰，叶鸿雁.幽门螺杆菌传播和定植机制研究进展[J].检验医学，2020，35（3）：282-286.

[28]  Antonietta GG，Rocco MZ，Cristiana DM，et al. Helicoba cter pylori and extragastric diseases：A review [J].World Journal of Gastroenterology，2018， 24（29）：3204-3221.

（收稿日期：2021-08-11）