肝动脉化疗栓塞治疗老年肝癌伴肝硬化患者疗效及血清相关因子变化*

以肝动脉栓塞为代表的非手术疗法是治疗肝癌合并肝硬化的主要治疗方法。经导管肝动脉栓塞术(TAE)是早期肝癌栓塞疗法，也称为单纯栓塞。肝动脉化疗栓塞(TACE)是单纯栓塞术的发展，也是当前非手术治疗的首选方式，多用于基础肝功能较差、多发性弥漫性肝癌等原因造成的不适合手术切除治疗的肝癌

。miRNA是一类内源性非编码小RNA，在肿瘤的发生及发展过程多呈现出异常表达，肝癌患者血清中miR-483-5p呈现高表达，可作为肿瘤标志物

。细胞间黏附分子-1(ICAM-1)是免疫球蛋白超家族中的单链跨膜球蛋白，研究表明，ICAM-1在肝癌中表达增高，并且可能与肝细胞癌的复发、转移及预后有关

。白细胞介素31(IL-31)参与人体免疫过程，在肿瘤患者血清中呈现高表达，与肿瘤细胞的侵袭能力相关

。本研究拟比较TACE与单纯肝动脉栓塞治疗肝癌并肝硬化的疗效及对血清miR-483-5p、sICAM-1、IL-31因子的影响，以期为肝癌的早期诊断和治疗提供帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院于2015年6月至2017年6月收治的肝癌伴肝硬化晚期患者128例，根据手术方法分为两组。TACE组64例，男35例，女29例；年龄63～75岁，平均(63.43±5.23)岁；肝功能A级15例，B级28例，C级21例；单纯栓塞组64例，男33例，女31例；年龄62～75岁，平均(62.12±5.82)岁；肝功能A级16例，B级29例，C级19例。患者均熟悉研究内容并签署知情同意书，两组患者的基础资料性别、年龄、肝功能分级、肿瘤大小等方面均无较大差异(

>0.05)，具有可比性，见表1。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①所有患者均接受CT或MRI或细胞穿刺病理学确诊为原发性肝癌合并肝硬化，均符合我国原发性肝癌诊疗规范(2017年版)；②年龄60～75岁，不适宜进行手术治疗者；③BCLC肝癌分期为B和C期， 肝硬化的Child-Pugh分级为A-C级；排除标准：①合并严重的心、肺、肾功疾病；②接受了其他分子靶向药物、放射治疗等抗癌治疗。

1.3 治疗方法 ①采取临床常规单纯介入TACE治疗，采取局部麻醉，对患者进行股动脉穿刺插管，行DSA造影明确肿瘤供血动脉，进入肝固有动脉或肝左、右动脉行化疗栓塞，确定导管位置正确后则可注入顺铂以及表阿霉素，顺铂40～80 mg，表阿霉素30～50 mg。注入40%碘化油10～20 ml，透视后注入聚乙烯醇颗粒以及明胶海绵。②单纯栓塞组，栓塞操作方法同TACE，用药采用仅采用碘化油作为栓塞剂，透视后注入聚乙烯醇颗粒以及明胶海绵。

防喘振控制技术在齐鲁石化某生产装置上运行有效，曾在2018年因离心机出口压力过高成功卸载，避免了一次喘振故障。本文既可以作为生产装置员工深化培训的资料，也可以为其他同类型号的离心机制定防喘振控制技术方案提供借鉴。

1.4.1 ELISA检测血清sICAM-1、IL-31蛋白表达 采集患者术前1 d及术后1、3个月清晨空腹血液3～5 ml，室温静置30 min，4℃条件下2 500 r/min离心10 min,将血清置于-80℃保持待测，避免反复冻融。采用ELISA法检测血清中sICAM-1、IL-31蛋白的表达，ELISA试剂盒购自上海生物科技有限公司。

有无局部现浇的墩柱在节段底部与承台之间的相对滑移上也有很大差异，如图10所示，图10(a)为无耗能钢筋的2个墩柱，图10(b)为有耗能钢筋的2个墩柱.从图10中可以看出，局部有现浇混凝土的墩柱在节段墩柱底部的相对滑移较大，说明墩柱节段通过局部现浇的连接方式会使墩柱各个节段有很好的整体性，在实际施工中只需对墩柱底部进行细部处理即可.

1.4 观察指标

2.2 两组患者疗效情况 见表3。

2.4 术后并发症 两组患者均有不同程度肝功能损害，表现为转氨酶升高，经治疗后肝功能恢复至术前水平，行栓塞化疗术部分患者出现呕吐症状，研究中无出血、胆道损伤、针道转移等重度并发症。

3.控制吃饭速度，养成细嚼慢咽的习惯。吃饭太快，食物容易摄入过剩，不良结果是一方面给肠胃造成负担，另一方面会导致体型肥胖。严重的话，还可能会对健康造成损害，影响正常生活。

1.2.4 制作核糖体模型 将核糖体模板粘贴在软磁贴上，剪下核糖体模型，并把葫芦状裁成空心，恰好容纳6个碱基。

1.5 疗效评价标准 全部病例根据复查结果作综合评价。显效：肿瘤缩小50%以上，AFP恢复正常；有效：肿瘤缩小25%以上，不足50%，AFP下降；隐定：肿块大小和病情无进展，维持1个月以上；无效：达不到上述标准。腹水吸收好转标准，完全吸收：腹水消失；明显吸收：腹水吸收50%，维持1个月以上。

2 结果

2.1 两组患者血清miR-483-5p、sICAM-1、IL-31表达情况 见表2。术前两组患者血清miR-483-5p、sICAM-1、IL-31表达比较无明显差异(

>0.05)，术后1和3个月时各组较术前比较均表达降低，且TACE组低于单纯栓塞组(

<0.05)。

1.4.2 qRT-PCR检测血清miR-s83-5p表达 采用Trizol试剂(罗氏公司)参照说明书提取总RNA。采用qRT-PCR检测血清miR-s83-5p表达，引物及探针购自Invitrogen，按照逆转录试剂盒经过逆转录生成cDNA。反应在96孔板进行，每组设3个复孔，实验重复三次，仪器采用CFX96Touch荧光定量PCR反应系统(BIO-RAD公司)。U6为内参，建立20 μl反应体系，2 μl×10ExTaqBuffer，0.4 μl dNTP混合物(10 μmol/L)，0.4 μl探针，2 μl LcDNA模板，0.1 μl ExTaqDNA聚合酶，4 μl甜菜碱，0.4 μl引物。PCR反应条件为95℃反应3 min,进入循环95℃ 12 s，62℃ 40 s，40个循环。

2.3 相关性分析 治疗后血清miR-483-5p、sICAM-1、IL-31表达与不同肝硬化分级，和肝癌分期患者治疗有效率、转氨酶的Pearson相关性分析显示，三种因子与不同肝癌分期和肝硬化分期对应的治疗有效率之间呈负相关，与转氨酶之间呈正相关关系，见表4。

1.4.3 术后随访 术后1、3个月复查血常规、肝功能、AFP及腹部增强CT或MRI，随后每隔6个月返院复查或电话随访，共随访3～36个月。

从农村走出来的我，能体会到农村教育资源的相对贫乏，城市教育资源的优越及丰富，这也是我关注教育的一个原因。

2.5 生存曲线 TACE组患者生存时间中位数为420 d，平均(436.02±85.34)d，单纯栓塞组患者生存时间中位数为280 d，平均(326.84±70.24)d，TACE组患者生存时间高于单纯栓塞组(

<0.05)，见图1。TACE组患者术后生存率高于单纯栓塞组(

<0.05)，见表5。

3 讨论

肝硬化是慢性炎症性和纤维化性肝病的晚期，是发展肝细胞癌的一个明显的危险因素，是肝癌的主要组织学类型，年肝癌发病率高达8%，完全切除HCC肿瘤并不能阻止残留的肝硬化肝再发肝癌(手术切除后5年内复发率为70%)，导致其成为无法治愈的晚期疾病，因此有学者认为肝硬化是探索癌症化学预防生物标志物和治疗的合理靶点。由于肝癌切除率较低，肝癌患者中仅有20%～25%适合手术切除

。正常肝脏的血供25%来自于肝动脉，75%来自于门静脉，肝癌的血供主要来源于肝动脉，TACE阻断了肝动脉的血流，造成肿瘤缺血坏死。TACE结合了化疗与肝动脉栓塞术效果，理论上能取得更好的治疗效果

。本研究中两组患者术后治疗后3个月，TACE组总有效率高于单纯栓塞组，提示两种治疗方法均能有效抑制肿瘤发展，且TACE效果优于单纯栓塞治疗。

miRNAs在多种恶性肿瘤中呈现表达，在肿瘤形成过程中参与调节细胞增殖和凋亡。研究显示miRNA能够在血清、尿液等多种体液中稳定存在，是肿瘤靶向治疗研究的重要方向

，研究显示肝癌患者中miR-483-5p表达明显高于健康人群，具有充当肿瘤标志物的潜在价值，miR-483-5p在结肠癌组织中呈现高表达

，也有研究显示miR-483-5p在卵巢癌组织中也呈现高表达

。体外细胞实验显示肝癌细胞中高表达miR-483-5p具有促进细胞迁移和侵袭能力

。本研究中，两组患者术后miR-483-5p均较术前明显下降，这与以往研究结果具有一致性，提示miR-483-5p可能在肝癌的发生和发展中发挥了重要作用，但具体机制尚不清楚。ICAM-1是介导细胞与细胞间黏着的粘附因子，在介导免疫和炎症反应的同时，也在肿瘤转移中发挥作用。ICAM-1可介导肿瘤与机制的粘附，具有促进肿瘤转移的作用，研究发现高表达ICAM-1的癌细胞可与浸润淋巴细胞紧密结合，可能导致细胞间黏附作用作用降低，进而随淋巴细胞转移

。本研究中，两组患者术后ICAM-1表达均较术前降低，推测是由于治疗后肿瘤细胞被大量杀伤引起分泌的ICAM-1降低，且TACE组杀伤作用明显，因而表现为术后一定时期血清ICAM-1含量低于单纯栓塞组。IL-31属于IL-6家族，主要由CD4

Th2细胞产生，参与细胞生长、分化和功能调节，IL-31可由炎症反应产生，在炎症反应发生时表达增高

。相关研究提示IL-31与癌症发展关系密切，IL-31通过PI3K/Akt通路介导多种肿瘤细胞的发生，在子宫内膜癌、乳腺癌组织等中呈现高表达

。本研究中IL-31治疗后均降低，TACE组低于单纯栓塞组，推测是由于化学栓塞组治疗效果更好能有效的降低炎症反应。相关性分析显示miR-483-5p、sICAM-1、IL-31与不同分级患者对应的治疗有效率成负相关，提示三种因子对治疗效果起到反向调节的作用。三者因子与转氨酶成正相关，提示三种因子可能和转氨酶对肝癌的预测和治疗具有一致性，可能是潜在的标记物。

TACE治疗使不能进行手术治疗的患者生存获益，一方面阻断了肿瘤的血液供应，另一方面化疗药物的导入在肿瘤区域内形成高浓度药物环境，能够实现有效的癌细胞杀伤作用，缩小肿瘤体积

。也有学者对6例原发性肝癌患者采用化疗栓塞治疗的研究显示患者术后6月生存率可达100%，治疗效果及安全性良好，已经成为中晚期肝癌的重要治疗方法

。本研究中，TACE组生存时间和生存率高于单纯栓塞组，与以往研究结果具有一致性。TACE术后不良反应有发热、头痛、恶心、呕吐等，经相应处理一般可很快缓解，且无急性肝功能衰竭严重的并发症现象。本研究中两组老年患者治疗后并发症不是特别明显，仅少数患者出现轻度并发症。提示两种治疗方法均有较好效果，且TACE效果更好。

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