针灸治疗阿尔茨海默症的系统评价再评价＊

张 敏，薛 冰，刘子娇，陈芷涵，王 瑞，任玉兰

（成都中医药大学针灸推拿学院 成都 610075）

阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD）是一种多发于老年人的神经系统退行性疾病，主要特征是记忆力减退和进行性神经认知功能障碍[1-2]，其进展具有不可逆性。AD 起病前期为轻度认知障碍，发展到终末期具有致死性。AD 是常见的痴呆类型，主要危险因素包括：高龄、女性、遗传等[3]。AD 的发生与年龄的增长密切相关，因此人口老龄化的发展将会提高AD的患病率。2019 年国际阿尔茨海默病协会报告显示：预计到2050 年将有1.52 亿痴呆患者[4]，目前痴呆相关成本为每年1 兆美元，预计到2030 年将增加1 倍。同时AD 是全球10 大致死性疾病之一，不仅严重影响患者的生活质量而且造成了巨大的家庭及社会负担，因此如何治疗AD已成为全球亟待解决的一个难题。

目前AD 的发病机制不明，临床上治疗大多数使用胆碱酯酶抑制剂[5]。然而，研究[6-7]证实药物治疗作用有限且不良事件发生的风险增加。针灸作为一种传统的中医外治疗法，安全性高，具有简、便、效、廉等特点。同时针灸在实验中已被证实可有效改善记忆力和认知能力[8-9]，并且其疗效在临床上也得到了肯定[10-11]。随着循证针灸学的发展，国内外已公开发表了多篇关于针灸治疗AD 的系统评价（systematic review，SR），但证据质量参差不齐，结论不一，影响了SR 证据的可信度。因此，本文拟通过AMSTAR2 量表及GRADE 系统对针灸治疗AD 的SR 进行再评价，以期为针灸治疗AD的临床决策提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 研究类型

针灸治疗AD 的随机对照试验的SR/meta 分析（Meta-analysis），文种限中文和英文。

1.1.2 研究对象

明确诊断为AD 的患者，性别、年龄、地域、病程不限。

1.1.3 干预措施

试验组采用针灸或针灸联合其他治疗；对照组采用假针刺、药物、空白或安慰剂等。

1.1.4 排除标准

①经对比发现是重复发表的文献；②无法获取具体数据的文献；③对照组包含针灸疗法，或者是不同针刺疗法之间的对比。

1.2 文献检策略

对知网、维普、万方、CBM、Embase、PubMed 和Cochrane Library 数据库进行检索。收集从建库至2020 年6 月8 日有关针灸治疗AD 的系统评价。以针灸、针刺、电针、痴呆、阿尔茨海默症、系统评价和Meta分析等为主要中文检索词;以acupuncture、dementia、systematic review、meta-analysis 等为主要英文检索词汇。以PubMed为例，检索策略见表1。

表1 PubMed 数据库检索式

1.3 文献的筛选与资料的提取

两位研究者按照纳排标准，独立筛选文献，并且制作Excel 表格对文献内容进行提取。提取的内容包括文献题目、作者、发表年度、纳入例数、干预措施、基金支持、结局指标、质量评估工具和结论等。

1.4 方法学质量评价

根据AMSTAR2 量表对纳入文献进行方法学质量评价[12-13]。AMSTAR2包括16项条目，其中第2、4、7、9、11、13、15 为关键条目，其余为非关键条目。条目分别用“是”、“部分是”以及“否”进行描述，根据条目的符合情况，将文献分为高、中、低和极低四个等级。两名研究者各自独立完成方法学质量评价，争议由第三方裁决。

1.5 证据质量评价

采用GRADE 工具进行证据质量评价[14-15]。量表从5个方面对结局指标进行降级处理。结局指标的质量分为高级、中级、低级和极低级四类。两名研究者各自完成证据质量评价，争议由第三方裁决。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检共297 篇文献，经筛选后，最后纳入10 篇[16-25]文献。筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献的基本情况

10 篇[16-25]文献中，9 篇[16-21,23-25]为中国研究，1 篇[22]为韩国研究；5 篇[16-20]中文，5[21-25]篇英文。研究发表时间在2009年至2020年，纳入研究数量在3-30个之间，其中4 篇[17-19,22]有基金支持。干预措施：试验组主要是针灸或针灸联合其他疗法，对照组多为药物疗法（表2）。

表2 10篇针灸治疗AD的SR的文献的基本特征

2.3 方法学质量评价

AMSTAR2 评价结果显示：10 篇[16-25]SR 均属于极低质量文献。关键条目中，条目2 仅1 篇[23]达标，所有的SR[16-25]检索策略均不全面，且未提供排除清单及理由；1 篇[18]SR 的偏倚风险评估方法不合理；1 篇[16]SR 未进行meta 分析；4 篇[16,19-20,24]SR 未在讨论结果时考虑纳入研究的偏倚风险；4 篇[18,21,24-25]SR 调查了发表偏倚并解释其对结果的潜在影响(表3)。

表3 纳入SR的AMSTAR2量表评价

2.4 GRADE证据质量分级

GRADE 评价结果显示：47 个结局指标，1 个中级，3 个低级，其余均为极低级。1 个中级结局指标提示：针灸联合中药治疗AD 的有效率比西药高。证据降级的主要原因是局限性、不精确、发表偏倚（表4）。

表4 纳入SR的GRADE质量分级

2.5 主要结局指标

2.5.1 MMSE

10 篇[16-25]研究分析了针灸治疗AD 对MMSE 评分的影响，有6 篇[16,20-23,25]对比了针刺与药物，6 篇[17-19,23-25]对比了针药联合与药物，1 篇[23]对比了针刺与空白组。①针刺和药物对比：2 篇[21,23]研究显示针灸疗法改善AD 患者的MMSE 评分优于药物疗法；3 篇[16,20,22]研究结果显示针灸疗法和药物疗法在改善AD 患者MMSE 评分方面无明显差异；1 篇[25]研究结果显示：短期治疗两组之间MMSE 评分差异无统计学意义，中期治疗两组之间差异有统计学意义。②针药联合和药物对比：6篇[17-19,23-25]研究报告了针药联合和药物疗法相比，针药联合优于对照组。③针刺与空白组对比：1 篇[23]研究结果显示针刺组优于空白组。

2.5.2 ADL

9 篇[16-17,19-25]研究关注了针灸治疗AD 对患者ADL评分的影响，其中有6 篇[16,20-23,25]研究对比了针灸和药物，5篇[17,19,23-25]研究对比了针药联合和药物，1篇[22]研究对比了针刺和空白组。①针灸和药物比较：2 篇[21,23]研究结果显示针灸疗法治疗AD 患者在改善ADL评分方面优于药物疗法；4 篇[16,20,22,25]研究结果显示针灸疗法与药物疗法相比两组间的差异无统计学意义。②针药联合和药物比较：4 篇[17,19,23-24]研究结果显示针药联合改善ADL 评分优于对照组，1 篇[25]研究结果显示短期治疗两组间差异无统计学差异；中期治疗试验组优于对照组。③针刺与空白组对比：1 篇[23]研究结果显示针刺组与空白组之间的差异无统计学意义。

2.5.3 有效率

5 篇[18-21,24]研究关注了患者的有效率，2 篇[20-21]对比了针灸疗法与药物，3篇[18-19,24]对比了针药联合与药物。①针灸与药物相比：1 篇[21]研究结果显示针灸疗法治疗AD 的有效率高于药物疗法；1 篇[20]研究结果显示针灸疗法与西药对比两组间的差异无统计学意义。②针药联合与药物疗法相比：3 篇[18-19,24]研究结果显示针药联合有效率更佳。

续表

2.5.4 ADAS-cog

5 篇[17,21,23-25]研究关注了针灸对患者ADAS-cog 评分的影响，3 篇[21,23,25]对比了针灸和药物，4 篇[17,23-25]对比了针药联合和药物。①针灸和药物比较：2 篇[21,23]研究结果显示针灸疗法在改善AD 患者ADAS-cog 评分方面优于药物疗法。1 篇[25]研究报道了在短期治疗和中期治疗中，两组之间的差异无统计学意义。②针药联合和药物比较：1 篇[17]研究结果显示针药联合改善ADAS-cog 评分优于药物疗法；2 篇[23-24]研究结果显示针灸加中药与单独西药两组对比无明显差异。1 篇[25]研究报道了在短期治疗和中期治疗中试验组优于对照组，而长期治疗两组间的差异则无统计学差异。

2.5.5 HDS

4 篇[20-21,23,25]研究比较了针灸治疗AD 对HDS 评分的影响，4篇[20-21,23,25]对比了针灸和药物，1篇[25]对比了针药联合和单纯药物。①针灸和药物对比：4 篇[20-21,23,25]研究结果显示两组间无明显差异。②针药联合和药物对比：1 篇[25]研究报道了针灸联合药物与药物疗法相比在短期治疗中，针灸联合药物更能有效的改善HDS评分。

3 讨论

3.1 针灸治疗AD的有效性亟待进一步验证

AD 作为老年人的高危病之一，临床上常用药物治疗仅能延缓AD 的进展，但不能阻止或者逆转其进展[27]，且一般需要联合用药。不仅增加患者的经济压力[28]，还存在一定的副作用[29]。近年来，证据表明针灸治疗AD 有不错的疗效。故本研究对针灸治疗AD 的系统评价进行再评价，以期为临床决策提供参考。

纳入研究中有5 篇[16,20-22,25]SR 以针刺为试验组，以药物为对照组。4 篇[16,20,22,25]SR 得出结论是针灸疗法与药物疗法两组之间的差异无统计学意义，1 篇[21]SR 的结论是针灸疗法比药物疗法更有效。造成结论不同的原因可能是异质性或纳入文献的不同。研究设计存在的偏倚和针灸选穴或手法的不同均会导致异质性的出现，而在文献检索及筛选阶段使用不同的数据库或不同的纳排标准或随着研究时间的推移纳入了新的文献均会导致纳入不同的文献。有6篇[17-19,23-25]SR以针灸或针药联合为试验组，以药物为对照组，得出的结论是针药联合比药物疗法更有效。但是需要注意的是支持该结论的证据质量较低，故此结论的可靠性尚需进一步验证。

3.2 针灸治疗AD的SR方法学质量应进一步提高

AMSTAR2 量表相对于AMSTAR 量表评估更加详细，增加了对偏倚风险的评估。AMSTAR2 评价结果表明：质量均为极低极。7 项关键条目评估显示，纳入研究只有1 篇[24]文章描述了前期研究方案，缺乏研究方案可能会影响研究的规范性和严谨性。纳入的文献均未进行全面的文献检索策略，所有文献均检索了两个以上的数据库但存在缺乏对灰色文献的纳入、未检索研究注册库等不同问题，可能会导致检索遗漏。文献的排除清单及理由均未提供，可能会导致选择偏倚。40%的文献在解释/讨论SR 结果时，未考虑纳入研究的偏倚风险从而降低了研究结果的可靠性。60%的研究未对发表偏倚进行充分的调查，可能会影响结果的真实性。

其余条目结果显示：无一文献报告SR 纳入研究的基金资助信息，可能会对研究结果产生一定的影响；也没有解释研究设计的选择依据，使纳入文献类型缺乏合理性；亦没有考虑单个研究的偏倚风险，低估了偏倚风险对结果的影响。40%的SR 没有进行重复的文献筛选，可能会造成筛选遗漏，导致选择偏倚。40%的SR未详细地描述纳入的研究，仅对部分特征予以描述，忽视了异质性对结果的影响。40%的SR没有对存在的异质性进行满意的解释和讨论，降低了结果的可信度。70%的SR没有报告任何潜在的利益冲突，让使用者无法判定利益冲突是否会影响结果的客观性。建议今后相关研究应注重参考AMSTAR2 清单制作，确保每一条目的全面性和科学性，提高SR 的方法学质量。

3.3 针灸治疗AD的SR证据质量较低

仅从SR 的结论上看针刺治疗AD 与药物相比在改善ADAS-cog 评分上效果更优。针刺联合药物治疗AD与单纯药物相比在有效率以及MMSE评分、ADL评分、CDR 评分、HDS 评分的改善上疗效更佳，但都无高级证据证实。表明实际情况可能与纳入SR 的结论存在较大的差异。GRADE 评价结果显示：除了1 项证据质量为中级，3项为低级外，其余43项证据质量均为极低。降级的主要原因包括：①由于原始研究质量不佳，多数SR 在描述随机、分配隐藏和盲法时描述为不清楚导致了研究的局限性；②部分研究未采用漏斗图对发表偏倚进行评价，对于此类研究结果同样予以降级处理；建议今后研究应该全面、科学地对结局指标进行分析；③不精确则多因未满足最优样本量，建议今后应扩大样本量进一步研究。

3.4 本研究的优势与局限性

系统评价再评价是通过全面收集疾病干预、患病率、病因等方面的SR 并进行综合研究的一种方法[30]，能为临床使用者提供科学的决策依据。本研究首次将针灸治疗AD 的SR 进行再评价，为针药联合治疗AD 疗效更佳提供了证据支持。同时目前针灸治疗AD的SR也存在不足：①部分SR纳入的RCT在疗程上各不相同，但未考虑将不同疗程的数据进行合并分析其对结果的影响，所得出结论的准确性有待进一步研究；②普遍来看纳入研究的英文文献质量好于中文文献；③部分SR 使用了有效率作为结局指标，但有效率的评价标准不一，可能影响结果的真实性，应尽量选用国际公认的指标，使其更具有说服力；④部分SR 仅对纳入研究进行评价而未对SR 的不足之处进行分析评价，SR 的方案、评价方法等均会对SR 的结果造成影响。

局限性：①未对日、韩数据库进行检索，其他语言数据的缺失可能导致纳入研究遗漏，从而导致选择性偏倚；②本研究仅对研究结果进行了描述性的定性分析，而没有将数据合并定量分析；③评价具有主观性，虽然本研究已在证据总结表备注中进行说明，且在评价过程中评价人员进行了充分讨论，并请第三方裁决，但结果仍然可能与真实情况存在差异。

4 小结

综上所述，单纯针灸治疗AD 的疗效存在争议，针灸联合药物治疗AD 具有一定的疗效，但仍需进一步的研究证实。在未来的针灸研究中应重视原始研究，并规范研究方法，可用CONSORT 规范RCT 的质量；系统评价也应参考规范手册制作，如AMSTAR 清单或者OQAQ 量表，以便提高证据的说服力，为针灸治疗AD提供更高级别的证据支撑。