新辅助免疫检查点抑制剂用于非小细胞肺癌治疗的研究进展

房进，胡若愚，薛涛

(1.东南大学 医学院，江苏 南京 210009； 2.东南大学附属中大医院 胸心外科，江苏 南京 210009)

非小细胞肺癌(NSCLC)作为肺癌的主要类型，是人类目前仍未找到完美治疗方案的疾病。国际肺癌研究会(IASLC)的统计资料表明，肺腺癌术后5年总体生存(overall survival, OS)率，随着病理TNM分期的升高从Ⅰa1期的92%下降到Ⅲc期的8%[1]。提高进展期NSCLC的治愈率是目前肺癌外科所面临的主要挑战之一。近年来，基于免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)的免疫治疗彻底改变了NSCLC的治疗思路。与传统的细胞毒化疗相比，程序性死亡受体1(programmed cell death 1，PD- 1)及其配体(programmed cell death ligand 1，PD- L1)的抗体具有更高的客观应答率(objective response rate，ORR)、更优的OS率和更好的耐受性[2]。化疗主要是利用细胞毒类药物杀死旺盛增殖的肿瘤细胞，而术后辅助化疗的目的主要是利用化疗药物在术后尽可能地消除微小的残留病灶，从而在一定程度上降低肿瘤复发的概率。与之相比，作用在术前的新辅助化疗显示出其独特的优势，新辅助化疗可以在手术前“缩小甚至清除”肿瘤，为手术切缘无肿瘤细胞残留创造条件。肺癌的新辅助免疫治疗目前主要是指应用ICIs药物，通过阻断肿瘤如PD- 1/PD- L1或CTLA- 4等免疫检查点位点，消除肿瘤细胞对T细胞的免疫抑制，重新激活T细胞，以达到清除肿瘤细胞的目的[3]。近年来，国内外研究人员利用ICIs对肺癌的治疗进行了大量的试验探索和临床实践，展现出令人期待的临床效果。本综述中，我们将围绕肺癌新辅助ICIs治疗的相关背景及目前取得的研究进展进行阐述，以期展示ICIs用于肺癌新辅助治疗的现状及在晚期肺癌手术治疗中的应用前景。

1 ICIs概述

免疫检查点是免疫细胞和肿瘤细胞上的一系列靶点，在防止免疫系统过度激活和维持机体免疫稳态中起重要作用，肿瘤细胞利用这些靶点使免疫监管失效从而进展为恶性肿瘤[4]。CTLA- 4和PD- 1/PD- L1是目前研究最多的肿瘤免疫治疗靶点，其他免疫检查点如VISTA、TIM- 3、LAG- 3、TIGIT等也显现出可期的应用前景[5]。利用ICIs可阻断相应靶点，并使T细胞维持其对肿瘤细胞的识别和杀伤、克服T细胞耗竭并重建自身免疫功能[6]。

随着一系列临床试验的开展，国内外批准上市了多款PD- 1/PD- L1抗体药物(见表1)。而细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T- lymphocyte- associated protein 4，CTLA4)抗体如伊匹木单抗(ipilimumab)目前国内暂未上市[7]。此外，还有一批处于临床试验阶段的ICIs新药，如CTLA- 4抑制剂替西木单抗(tremelimumab)、LAG- 3抑制剂LAG525、TIM- 3抑制剂MBG- 453、TIGIT抑制剂MTIG7192A等[8]。

表1 抗PD- 1/PD- L1药物、有代表性的系列研究及两大类药物间的区别

2 NSCLC新辅助ICIs治疗

2.1 ICIs在Ⅳ期NSCLC中的应用

2020年美国癌症协会(ACS)报告称在过去的10年中，肺癌死亡率以每年4.3%的创纪录速度下降[10]。而ICIs的迅速应用是这一变化的驱动因素之一。其中值得一提的是Keynote- 024研究，该研究对PD- L1表达水平(tumor proportion score，TPS)≥50%且未接受酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKI)治疗的Ⅳ期NSCLC患者进行pembrolizumab和铂类化疗的比较，结果，pembrolizumab显著改善了中位OS(10.3个月vs6个月)并显示出更高的治疗反应率(44.8%vs27.8%)[11]。Ⅲ期试验Keynote- 042进一步调查pembrolizumab作为扩大患者群体(研究对象总计1 274例)的一线治疗效果后发现，pembrolizumab显著延长了所有3组不同级别TPS(分别TPS≥50%、≥20%、≥1%)人群的中位OS[12]。因此，FDA已经批准pembrolizumab用于PD- L1 TPS≥1%且没有EGFR基因突变或ALK基因重排的Ⅳ期NSCLC患者的一线治疗。

2.2 可切除NSCLC新辅助ICIs治疗

手术是治疗Ⅰb～Ⅲa期NSCLC的主要手段，但如何减少术后肺癌复发、降低或延缓转移一直是困扰临床治疗的难题。围手术期化疗虽可一定程度上延长生存期，但总体获益有限[13]。因此，鉴于Ⅳ期NSCLC患者经ICIs治疗后长期生存数据的明显改善，ICIs治疗很快被纳入了可切除肺癌的研究领域。考虑到早期肺癌患者有更强的免疫适应性和较少的肿瘤异质性，新辅助ICIs治疗可能产生更好的效果。目前各项针对Ⅰb～Ⅲa期NSCLC新辅助ICIs治疗的相关临床试验正在开展，ICIs初露锋芒。

2017年Yang等[14]首次论证了经新辅助化疗联合ipilimumab后手术切除的安全性和可行性。在这项Ⅱ期试验TOP1201中，前瞻性收集的新辅助化疗并加用ipilimumab治疗2～3周期后接受手术的13例Ⅱ～Ⅲa期NSCLC患者术后数据与接受标准术前化疗后手术的42例历史病例结果进行比较，结果未见更高的术后并发症发生率。随后，Forde等[15]报道了一项在可切除NSCLC中检验抗PD- 1新辅助治疗的试验结果。21例患者手术前接受了两次剂量的nivolumab(3 mg·kg-1，每2周)，发现20例接受切除的患者在治疗过程中出现可接受的副反应且与手术延迟无关，45%的患者获得主要病理缓解(major pathological response，MPR)，即切除的原发肿瘤组织/淋巴结中存活肿瘤细胞<10%)；还发现肿瘤突变负荷(TMB)与抗PD- 1治疗后的主要病理反应率呈正相关。该试验弥补了过去十几年可切除NSCLC研究进展甚微的遗憾，也为新辅助ICIs治疗拓宽了应用前景。值得关注的还有，2020年Gao等[16]发表了国内学者使用国产信迪利单抗新辅助治疗Ⅰa～Ⅲb期NSCLC的Ⅰ期临床试验(ChiCTR- OIC- 17013726)，结果显示：40例受试者中37例接受了手术治疗，与治疗相关的不良反应可耐受且不影响手术切除，ORR为20%，有15例(40.5%)达成MPR，6例(16.2%)达成完全病理缓解(pathological complete response, pCR)，即原发肿瘤中没有存活的癌细胞。与国外研究相同，该试验也证明了PD- 1抑制剂在新辅助治疗中的安全性和疗效。

与上述3项研究纳入的患者中有Ⅰ期、Ⅱ期NSCLC患者不同， NADIM研究是第一个公开发表的评估可切除Ⅲa期NSCLC新辅助nivolumab联合标准化疗的可行性与安全性、抗肿瘤活性和生存结局的试验，结果显示，46例患者中41例(89%)完成了根治性手术治疗，12个月无进展生存期(PFS)为97.5%，18个月PFS为87.5%,24个月PFS为77.1%。41例手术患者中34例 (83%，95%CI为68～93)出现MPR，26例(63%)出现pCR，且所有出现MPR的患者24个月OS为100%[17]。

2021年NEOSTAR试验结果正式发表，该试验是第一个比较新辅助治疗nivolumab单药与nivolumab联合ipilimumab双药对可切除NSCLC影响的随机研究，44例符合要求的患者中41例(93%)完成了计划的新辅助治疗方案(单药22例，双药19例)，39例(89%)在试验中或接受额外治疗后行根治性手术治疗，37例全程新辅助治疗后手术的患者中观察到的主要终点MPR：单药治疗诱导的为24%，而双药治疗后的MPR率为50%。此外，双药组中38%的切除患者获得pCR，而单药组中只有10%。两种治疗方案的耐受性都很好，3～5级免疫相关不良事件发生率仅仅分别为单药组13%(3/23)、双药组10% (2/21)。总体而言，nivolumab联合ipilimumab比此前的新辅助化疗对照组获得了更高的MPR率；与单药ICI治疗相比，ICIs双药联合治疗也获得了更高的MPR率[18]。

从可行性和安全性的角度来看，这些Ⅱ期临床试验结果是值得希冀的。然而，盲目地在任何情况下应用ICIs都不是明智之举。此外，全球范围内有5项多中心随机对照Ⅲ期试验(Checkmate- 816、IMpower030、AEGEAN、Checkmate77T 和Keynote- 671)在表皮生长因子受体基因(EGFR)和间变性淋巴瘤激酶基因(ALK)阴性NSCLC患者中开展，以期评估新辅助ICIs治疗对比新辅助化疗的疗效，所有研究都以无事件生存期(EFS)和MPR为主要终点，但Keynote- 671除外，它同时将OS作为主要终点[19- 23]。这些研究成果的全面发表在不久的将来可能会彻底改变可切除NSCLC患者的治疗格局。

2.3 不可切除NSCLC新辅助ICIs治疗

“不可切除”被美国国家癌症研究所(NCI)定义为“无法通过手术切除”，对于肺癌中“不可切除”的定义没有普遍的共识。在我国最新版肺癌诊疗指南中，定义不可切除NSCLC为几种类型的Ⅲ期NSCLC[24]。

不可切除NSCLC患者的标准治疗方案仍然是同步放化疗。然而，大多数患者最终死于原发疾病进展或肿瘤转移[25]。抗PD- 1/PD- L1抗体的出现不仅彻底改变了Ⅳ期NSCLC的治疗模式，而且为不可切除NSCLC患者带来了光明。在一项具有划时代意义的PACIFIC研究中，713例患者入选，这些患者在进行完同步放化疗后随即给予长达12个月的durvalumab或安慰剂治疗。与安慰剂相比，durvalumab显著改善了患者的中位PFS(17.2个月vs5.6个月；HR为0.51)，超过50%接受durvalumab治疗的患者在36个月时生存[26]。PACIFIC研究的结果确立了durvalumab巩固治疗作为同步放化疗后无病情进展的不可切除Ⅲ期NSCLC患者的标准治疗。2020年12月由上海肺科医院牵头的CameL研究结果公布。该研究评估了camrelizumab联合化疗(卡铂联合培美曲塞)对中国412例Ⅲb～Ⅳ期非鳞状细胞NSCLC的疗效，以PFS为主要研究终点。研究的中期分析显示，camrelizumab联合化疗的PFS比单纯化疗显著延长(中位11.3个月vs8.3个月)[27]。该试验推荐camrelizumab联合化疗为我国无EGFR/ALK突变的初治晚期非鳞状细胞NSCLC患者的一线治疗。

为了最大限度地发挥ICIs在不可切除NSCLC中的疗效，各种不同设计类型的试验正在进行中，但是，关于不可切除NSCLC新辅助治疗后降期手术的研究尚少。早在2017年Chaft等[28]报告了5例晚期NSCLC患者经ICIs治疗后手术切除的经验。所有患者均完整切除(R0)，其中4例从末次免疫治疗至手术之间的间隔仅为4～8周。剩余的1例患者出现免疫相关性肺炎，需要皮质类固醇治疗从而推迟了手术。这例患者后期的手术过程充满挑战，术中在机器人胸腔镜下发现肺门致密纤维化并因此中转开胸手术。这些患者术后无病生存期在7～23个月。虽然不是真正的新辅助降期后手术治疗，但这些病例证明了ICIs后手术是可行的，并突出了一些必须在试验中检查的技术考虑因素。此外，2019年世界肺癌大会(WCLC)上报道了1例不可切除的Ⅲb期肺鳞状细胞癌患者，使用卡铂、紫杉醇和pembrolizumab治疗4个周期后随访影像学显示部分反应(partial response，PR)，肿瘤明显缩小，淋巴结病变明显改善。继续手术切除，并成功地完成了右侧双肺叶切除术。肿瘤仅有不到5%的存活癌细胞，达成MPR。报道中该病例还在治疗过程中采集血液进行了血浆全基因组测序，可观察到的癌症信号早在治疗开始后25 d就下降到基线的5%以下，手术后6周的重复循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)分析显示没有可检测到的体细胞变异[29]。最近上海胸科医院胸外科团队发表了一项回顾性研究，该研究纳入12例术前新辅助ICIs(nivolumab或pembrolizumab)联合化疗(卡铂联合紫杉醇)的Ⅲa～Ⅲb期NSCLC患者。结果显示，新辅助治疗后6例病情稳定，6例PR，肿瘤直径中位缩小3.05 cm(缩小范围2.30～8.70 cm)。除1例新冠肺炎患者外，所有患者均未延误手术。所有患者均有病理改善，其中5例cPR，4例MPR，3例PR，11例手术患者均生存且无疾病进展[平均随访(18.17±4.97)个月][30]。化疗联合免疫治疗的新辅助策略的潜在疗效值得进一步临床研究，尤其有必要积累更多关于ICIs新辅助治疗后挽救性手术的证据。

3 新辅助ICIs治疗的最佳持续时间和最佳组合

新辅助治疗需要取得一种平衡，既让患者有足够的时间对免疫治疗作出反应，又不能过度延误手术时机。目前认为，治疗最佳持续时间取决于ICIs是否作为单独治疗，而不是与细胞毒化疗联合使用。对于单独接受单药或双药免疫治疗的患者，已发表或公布的试验一般只给予2～3个周期的新辅助ICIs治疗[16,18]。最近设计的Ⅲ期试验如Checkmate- 816、IMpower030和Keynote- 671，都采纳了相似的用药持续时间。另外，新辅助治疗结束后立即手术可能具有避免或至少减少术中术野组织粘连的优势，这种纤维化粘连是长时间ICIs治疗或新辅助后手术延期造成的[31]。

新辅助治疗的最佳组合仍有待确定。LCMC3研究的中期分析指出，Ⅰb～Ⅲb期可切除NSCLC采用新辅助剂阿替利珠单抗治疗后MPR率为21%，与新辅助化疗约15%的MPR率相比，单独使用ICIs的MPR率略高[32]。NEOSTAR试验免疫双药新辅助治疗的总体MPR率高达50%[18]。新辅助纳武单抗联合化疗的NADIM试验，更是报告了前所未有的高MPR率(83%)[17]。随着更多大样本前瞻性研究结果的公布，备受瞩目的最佳组合终将揭晓。

4 总 结

治愈肺癌一直是胸部肿瘤外科所有研究人员、临床医生的终极追求。手术是最主要的治疗手段，目前原位癌手术切除后接近治愈[33]，但是早期肺癌术后常复发、部分患者首诊时肺癌已属晚期不可切除、围手术期化疗获益有限。围绕这些难题，研究人员展开各项试验，其中免疫治疗的出现，彻底改变了困局。pembrolizumab已被FDA批准用于PD- L1 TPS≥1%且没有EGFR/ALK基因突变的Ⅳ期NSCLC患者的一线治疗；durvalumab巩固治疗已成为同步放化疗后无病情进展的不可切除Ⅲ期NSCLC患者的标准治疗。同这些成果一样，新辅助ICIs治疗也取得非常好的效果，受试者未延误手术时机，均达成了较高的MPR，而且免疫相关不良事件可耐受。

新辅助ICIs治疗NSCLC是胸外科的一个新领域，目前仍存在如下挑战：如何掌握治疗指征、如何选择最佳药物治疗方案、如何掌握手术时机、怎样应对可能导致的手术野纤维化粘连。这些挑战与胸外科医生直接相关，必须在评估ICIs疗效和手术决策中加以思考，更需要尽快出现高质量的循证证据指导临床。可以预见，随着ICIs大量应用于临床，未来面临的另一个挑战是如何避免耐药性，联合治疗是扩大病理反应率和避免耐药性的潜在策略，探索耐药机制，寻找最佳组合将是未来的研究方向。在过去10多年间，肿瘤免疫治疗不再沉寂，ICIs治疗更是日新月异，我们有理由期待新辅助ICIs治疗NSCLC在临床试验证据的指引下走向新的高度。