原发性泪小管泪总管交界处黏膜恶性黑色素瘤一例报道并文献复习

常双双，张晓俊

(1.南京医科大学，江苏 南京 210000； 2.南京医科大学 第二附属医院，江苏 南京 210000)

黏膜黑色素瘤占所有黑色素瘤的1%～2%，其中25%～50%位于头部和颈部[1]，来源于泪道的恶性黑色素瘤(以下简称恶黑)更是罕见报道，来自泪囊的黑色素瘤报道不足50例[2]，来源于鼻泪管的仅报道了4例[3- 5]，来源于泪小管、泪总管的尚未见报道。超低的发病率导致诊治认识的不足。作者报告1例病理诊断为泪小管泪总管交界处恶黑、于局部切除术后7个月后原位复发并远处转移患者的资料，复习相关文献，探讨该病的临床表现、眼科专科检查、影像学特征及最新治疗动态，以期增加临床医生对该病的认识。

1 病例资料

1.1 首次诊疗

患者女，68岁，因“右眼血性分泌物3月余”于2017年8月7日入院，2个月前曾于外院行右眼泪道新生物部分切除术，病理提示圆细胞可能，缺乏免疫组化结果。

专科检查：双眼视力1.0；右眼上睑近内眦部红肿，上泪小点口见肉芽样新生物自泪道突出(图1)，球结膜、睑结膜均未见色素沉着；余未见明显异常。泪道冲洗：右眼冲洗针头自上泪小点进入可触及上泪道管腔前上壁肿物，质软、无压痛，探针可触及骨壁，冲洗通畅。泪道内窥镜自右眼上泪小点进入，见上泪道管腔有一肉芽样新生物，质软，暗红色，触之易出血，有蒂，蒂部附着于上泪小管与泪总管交界处，泪囊、鼻泪管结构完整，未见异常；自下泪小点进入，下泪小管管腔光滑，未见明显新生物。鼻旁窦CT平扫：泪囊造影未见明显异常，内眦部软组织增厚。

图1 右眼上泪小点处眼前节照片 见右眼泪小点处伸出来自泪道的肉芽样新生物

同年8月8日予分离、剪除新生物。8月14日病理诊断：黏膜恶黑(图2)。建议患者扩大切除范围，患者拒绝。

图2 2017年8月14日第1次泪道新生物病理检查结果 HE×200 见小圆细胞；EnVision法免疫组化：S- 100(+)，MelanA(+)，CKpan(-)，CD31(血管+)，CD34(血管+)，Erg(血管+)，CD20(B细胞+)，Ki- 67(约80%)

同年9月发现内眦部新生物生长，正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography- computed tomography, PET- CT)示右眼内眦部脱氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose, FDG)摄取信号略增高，全身未见转移。9月9日于上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科行“右内眦新生物切除术”，术后病理提示炎性组织。但医生询问病史后仍建议眼眶内容物剜除，患者拒绝。

同年12月28日于波士顿Dana- Farber癌症研究所就诊，修改诊断为右侧结膜黑色素瘤，医生认为结膜黑色素瘤总体倾向于局部复发，若复发则局部控制即可。并于马萨诸塞州眼耳专科医院行面部磁共振(MR)检查，示右侧鼻泪管软组织增强，残留肿瘤难排除。

1.2 二次诊疗

2018年2月26日患者因“右眼有血性分泌物1 d”再次入院。

专科检查：右眼视力0.6，左眼视力0.8；右眼泪小点在位，泪小点处未见明显新生物；余未见明显异常。泪道冲洗：右眼通畅，冲洗探针未触及软性阻挡，可触及骨壁。MR鼻旁窦平扫：右侧泪囊区软组织增厚及右侧鼻泪管上段黏膜增厚(图3)；增强扫描后见该处明显强化(图4)。

图3 2018年3月8日鼻旁窦MR平扫图像 平扫厚度3 mm，仅能见泪囊区，未见泪小管、泪总管处，右侧泪囊区软组织增厚及右侧鼻泪管上段黏膜增厚

图4 2018年3月8日鼻旁窦MR增强扫描图像 厚度3 mm，仅能见泪囊区，未见泪小管、泪总管处，增强扫描后见黏膜增厚处明显强化，表明血运丰富

2018年3月9日行右眼泪道新生物切除加人工泪道置管置入术，术中见上泪小管和泪总管移行处管壁内组织增生，予切除。术后病理诊断恶黑(图5)。

图5 2018年3月13日第2次泪道新生物病理检查结果 HE×200 见多灶挤压变形的异型细胞；EnVision法免疫组化：S- 100(散在+)，HMB45(散在+)，MelanA(散在+)，CKpan(-)，LCA(-),Ki- 67(约30%+)

后行扩大切除术，术中完整切除泪小管、泪总管、泪囊、骨性平面以上的鼻泪管。术后病理报告：右泪道病灶区、上泪小管恶黑残留；右眼下泪小管、泪囊及鼻泪管均未见肿瘤残留(图6)。建议眼眶内容物剜除，患者拒绝。复行PET- CT检查：右眼内眦部摄取信号明显增高，球后信号增高，肺部结节信号异常增高。后患者去世失访。

图6 2018年3月23日第3次泪道病灶病理检查结果 HE×200 见小圆细胞；EnVision法免疫组化：S- 100(+),MelanA(散在+)，HMB45(+)，Ki- 67(散在细胞+)

2 讨 论

普遍认为黑色素瘤细胞系来源于神经外胚层的黑色素细胞迁徙而来[6]，但Jakobiec等[7]利用免疫组化生物标志物MARF- 1、MiTF发现泪囊上皮内存在正常的树突状黑色素细胞，暂未有学者研究泪小管、泪总管上皮内、底层间质是否亦存在黑色素细胞。黑色素瘤的发生机制暂未明确，已有研究证明我国部分黏膜恶黑患者存在BRAF基因突变(23.3%)[8]、CKIT基因突变(10.2%)[9]，这提供了新的治疗靶点。

泪道引流系统恶黑十分罕见，隐匿性强，转移率高，预后极差。日本报告的15例泪囊恶黑中，局部复发率26.7%，转移率53.3%，术后2年死亡率35.7%[10]。已报告的4例鼻泪管恶黑转移率75.0%，术后9个月死亡率50%[3- 5]。检索关于泪小管泪总管交界处恶黑的国内外文献尚未见报道。极低的发病率、隐匿的发病部位易致误诊、漏诊，错过早期治疗。泪小管泪总管交界处恶黑与泪囊处、鼻泪管处恶黑同系泪道引流系统发生，其血性分泌物、易转移、预后差的特点相似，但体征、影像学检查等辅助检查有较大区别。

泪道引流系统恶黑大都有出血表现，44%有泪囊恶黑出血[11]，100%有鼻泪管恶黑间歇性血泪、75%有鼻出血[3- 5]；本例泪小管和泪总管交界处恶黑者表现为血性分泌物。这提示肿瘤血运丰富、质脆。

本例肿瘤位置表浅，泪点口即可见肉芽样新生物自泪道内突出，冲洗探针即可触及生长于泪道较浅处的肿瘤，一定程度上有助于早发现，而泪道其它部位如泪囊、鼻泪管等的病变，位置深，病变隐匿性强，不易被发现而致延误诊治；泪道内窥镜下直视下观察病灶大小、质地、颜色、定位，微创下取病灶活检，有助于早期明确诊断。患者虽然早期行部分切除术，但未够彻底，也未能予放化疗等辅助治疗，最终因远处转移死亡。

鼻内窥镜也有助于发现泪道其他部位肿瘤，但有时医生忽视内窥镜检查，导致误诊或延迟诊断。Lewis等[5]经泪道内窥镜发现可疑鼻泪管恶黑时，CT示肿瘤已侵犯窦口鼻道复合体、延伸至筛窦前，而此前患者曾因溢泪2年余而接受过3次局灶切除治疗，缺乏内窥镜、病理诊断描述，最后患者死于骨转移。

影像学检查有极高的辅助诊断价值，提示病灶位置、范围、侵袭周围组织情况。遗憾的是本例患者CT与MR检查均未发现病灶，可能是本例患者MR平扫、加强分层厚度为3 mm，3D DUCT厚度为0.8 mm，CT厚度1 mm，仍不够精细，出现漏诊。如此影像分层扫描对泪小管、泪总管仍显粗略，提示临床医生应提前与影像技术人员沟通，尽可能精细扫描，以减少漏诊。实际上，不仅是泪道肿瘤，泪道的其它疾患如泪小管炎、泪囊炎、泪道阻塞等，临床上即使行泪道造影，也常因为切层不够精细而导致病灶发现的遗漏。CT表现虽然无特异性改变，但骨窗能敏感发现骨质破坏，有助于术前明确分期[12]，而恶黑上皮细胞型比非上皮细胞型更易破坏骨质、造成转移[13]。据报道：泪囊、鼻泪管恶黑早期肿块界限分明、密度均匀[14]；晚期多不规则，界限不清，可侵犯眼眶、鼻窦[15]。MR是有潜力的特征性影像学检查，由于黑色素有顺磁性，T1加权可表现高信号，T2加权低信号，但黏膜黑色素瘤黑色素本就含量少、不均匀，加之易出血干扰更可致信号不典型[16]。增强MR扫描信号增强，表明病灶有丰富的血运。

病理诊断是肿瘤诊断的金标准。虽然细胞形态上变化丰富、大部分黏膜恶黑的黑色素含量较低甚至无，易误诊、漏诊，但辅助免疫组化、分子检测大大提高了恶黑的检出率[13]。本例患者第1次的外院病理检查仅描述了细胞形态而忽略了免疫组化，导致漏诊，后典型恶黑免疫组化标志物HMB45、S- 100、MelanA、Ki67均阳性，诊断明确。

病理确诊恶黑后无论影像学表现如何，早期行PET- CT检查十分必要，可发现其他影像学检查不能发现的转移灶。本例复发时影像学检查未发现异常，PET- CT检查时已出现右眼球后、肺部结节转移，Subramaniam等[2]亦报告PET- CT检查发现解剖正常但信号活跃的Ⅱ级颈淋巴结。泪道恶黑转移率高，死亡与远处转移密切相关。日本报告15例泪囊恶黑者转移率为53.3%，死于转移者占57.1%，鼻泪管恶黑转移率为75.0%，死于转移者占66.7%[10]。早期行PET- CT检查排除转移，有助于准确评估肿瘤分期、避免多余治疗。

目前公认的头颈部黏膜恶黑分期参照第8版美国癌症联合会(American Joint Committee on cancer, AJCC)癌症分期系统[12]，我国的肿瘤分期尚在建立中。2020年颁布的适合我国国情的中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO)黑色素瘤诊疗指南提出，可切除的鼻腔、鼻旁窦及鼻咽部黏膜黑色素瘤总的治疗原则为尽量整块切除，禁忌局部挤压和力求切缘阴性，切除范围可包括肿瘤边界外1.5～2 cm外观正常黏膜(包括卫星灶)[17]；术后化疗使用替莫唑胺加顺铂可延长无复发生存时间[18]；术后放疗可改善局部控制率，但未证实可延长生存期[19]。重离子放射治疗因特有的深度剂量分布，能使大部分吸收剂量沉积于肿瘤部位，有广阔的恶黑治疗应用前景[19- 20]。若测序携带BRAFV600、CKIT突变，可试行相应抑制剂治疗。对不可切除的肿瘤，PD- 1单抗加阿昔替尼方案可获较好疗效[17]。

泪道恶黑发病率极低，因病例报告有限，暂无总结性研究，但预后极差，易发生局部复发、转移，5年生存率低。因此对有可疑临床表现，如出现血性分泌物、泪点处泪道新生物伸出、血泪、内眦部无痛性肿块等，应提高警惕，进行全面的辅助检查、严格的排查，行泪道冲洗、内窥镜检查、影像学检查，术中不能忽略送病理检查，病理活检辅助免疫组化；如病理检查确诊恶黑，需早期行全身PET- CT检查，以早期发现早期治疗，挽救患者生命。

确诊后可依据指南试行合理的手术整块切除，后转至肿瘤科行放化疗，若测序携带BRAFV600、CKIT突变，可试行相应抑制剂治疗。注意定期检测局部复发，定期行泪道内窥镜、鼻内窥镜检查，定期行全身PET- CT检查排除全身转移。