德谷门冬双胰岛素对比双相门冬胰岛素30治疗2型糖尿病疗效及安全性评价的荟萃分析

史雨清，杨昱，王苏，朱航毅，王昆

(南京医科大学附属江宁医院 内分泌科，江苏 南京 211100)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一类以胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗为主要特征的代谢性疾病。第9版全球糖尿病地图[1]显示，按照目前增长趋势，至2045年全球将会有7亿糖尿病患者，因此糖尿病防治工作意义重大。2020版《ADA糖尿病诊疗指南》[2]推荐，对高血糖症状明显、糖化血红蛋白>10%或随机血糖>16.7 mmol·L-1的患者应尽早使用胰岛素治疗；对同时需要基础和餐时胰岛素治疗的患者，可考虑采用两剂预混胰岛素方案。然而目前临床普遍应用的预混胰岛素存在着作用时间较短、血糖变异性大、释药浓度不均及增加低血糖发生风险等弊端[3- 4]，故亟需一种更为安全有效的新型胰岛素制剂。

德谷门冬双胰岛素(insulin degludec/insulin aspart，IDegAsp)是由新一代超长效基础胰岛素德谷胰岛素(insulin degludec，IDeg)联合速效餐时胰岛素类似物门冬胰岛素(insulin aspart，IAsp)组成的首个完全可溶的胰岛素类似物复方制剂，具有作用时间长、血糖变异性小、注射前无需重新混悬等优势，其使用使得糖尿病患者大幅获益[5]，然而其在降糖疗效及安全性方面目前仍缺乏足够的研究证据。作者采用荟萃分析的方法，对IDegAsp相较于双相门冬胰岛素30(biphasic aspart 30, BIAsp 30)治疗T2DM的疗效及安全性作出评价，以便进一步指导临床用药。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索PubMed、Embase、The Cochrane Library、Clinical Trials、知网、万方及维普数据库。检索时限均从建库起至2021年4月10日。英文检索词为type 2 diabetes、IDegAsp、insulin degludec、insulin aspart、biphasic aspart 30，中文检索词为2型糖尿病、德谷门冬双胰岛素、德谷胰岛素、门冬胰岛素、双相门冬胰岛素30。英文检索式为“(T2DM [ALL] OR type 2 diabetes[ALL]) AND(insulin degludec[ALL] AND insulin aspart[ALL] OR IDegAsp[ALL] OR Ryzodeg[ALL])”，中文检索式为“2型糖尿病 AND(德谷胰岛素 AND 门冬胰岛素 OR 德谷门冬双胰岛素 OR 诺和佳)”。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 (1) 研究类型：随机对照试验(randomized controlled trials, RCTs)。(2) 研究对象：临床诊断为T2DM的患者。(3) 干预措施：试验组受试者使用IDegAsp，对照组受试者使用BIAsp 30。(4) 结 局指标：①疗效方面：糖化血红蛋白改善程度、空腹血糖改善程度和终点日均胰岛素使用剂量；②不良反应及安全性方面：体重变化程度、总体低血糖事件发生风险、夜间低血糖事件发生风险和总体不良事件发生风险。

1.2.2 排除标准 (1) 综述、病例报告、荟萃分析及通讯等非RCT研究；(2) 重复数据发表的论文；(3) 语言非中文或英文；(4) 无法准确提取数据或数据缺失的研究；(5) 动物实验。

1.3 资料提取与质量评价

1.3.1 资料提取 由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧则讨论解决或交由第3名研究者协助判断。对缺乏资料的文献，尽量与原作者取得联系予以补充。提取的资料包括研究项目、分组情况、受试者例数、平均年龄、性别、糖尿病持续时间、体重、糖化血红蛋白水平、空腹血糖水平、干预措施以及其他用于评价研究质量及偏倚风险的相关信息。

1.3.2 质量评价 采用Cochrane手册5.1.0版推荐的针对RCT的偏倚，包括随机序列的产生(选择性偏倚)、分配隐藏(选择性偏倚)、实施者与参与者是否双盲(实施偏倚)、结局评估是否使用盲法(测量偏倚)、结局数据是否完整(失访偏倚)、有无选择性报道(发表偏倚)以及其他偏倚等方面风险评价工具进行评价[6]。由2名评价员独立进行偏倚风险评价，并交叉核对结果，如遇分歧讨论解决。

1.4 统计学处理

采用RevMan 5.4和Stata 14.0统计软件进行荟萃分析。对二分类变量采用相对危险度(relative ratio，RR)作为效应量，对连续性变量采用均数差(mean difference，MD)作为效应量，各效应量均采用点估计值及95%可信区间(confidence interval，CI)表示。采用χ2检验评价纳入研究的异质性，若无明显统计学异质性(P>0.1，I2<50%)则选用固定效应模型，若有显著统计学异质性(P<0.1，I2>50%)则选用随机效应模型。采用Begg和Egger检验评估发表偏倚，若检验P<0.05说明存在发表偏倚。对可能导致异质性的因素进行敏感性分析，以考察总体效应估计值是否可靠。

2 结 果

2.1 检索结果

2.1.1 文献检索流程及结果 初步检索数据库共获得文献583篇，去掉重复文献170篇，得到文献413篇。通过阅读标题和摘要部分，排除文献355篇，对剩余58篇文献进行全文浏览评估。排除采用重复数据发表的文献32篇、低质量研究的文献11篇以及无法准确提取数据的文献8篇，最终纳入文献7篇。详细检索流程及结果如图1所示。

图1 文献检索流程及结果

2.1.2 纳入研究基本特征及方法学质量评价 本荟萃分析共纳入7项RCT研究[7- 13]，共计2 256例受试者，包括试验组1 287例、对照组969例，纳入研究的基本特征见表1。Cochrane偏倚风险评估工具提示所纳入文献偏倚风险较低。

表1 纳入研究的基本特征

2.2 Meta分析结果

图2～8显示了各项结局指标的荟萃分析结果。在药物疗效方面，IDegAsp在改善空腹血糖水平(MD=-1.30，95%CI为-1.50～-1.09,P<0.01)，降低终点日均胰岛素使用剂量方面(MD=-0.15，95%CI为-0.19～-0.11，P<0.01)均优于BIAsp 30，但对糖化血红蛋白改善程度，两组比较差异无统计学意义(MD=-0.03，95%CI为-0.11～0.05，P=0.46)。在不良反应及安全性方面，IDegAsp相较于BIAsp 30可显著降低夜间低血糖事件风险(RR=0.61，95%CI为0.52～0.71，P<0.01)，但在体重变化程度(MD=0.10，95%CI为-0.32～0.51，P=0.64)、总体低血糖事件风险(RR=0.97，95%CI为0.88～1.07，P=0.56)及总体不良事件风险(RR=1.01， 95%CI为0.93～1.09，P=0.88)方面，两组比较差异均无统计学意义。

图2 IDegAsp与BIAsp 30空腹血糖变化比较的森林图

2.3 发表偏倚和敏感性分析

针对各项评价指标采用Begg和Egger检验评估发表偏倚程度，结果显示，除空腹血糖改善程度外的各项指标Begg和Egger检验均P>0.05，而空腹血糖改善程度的Begg检验结果(Z=1.50，P=0.133)和Egger检验结果(t=3.60，P=0.023)则提示纳入文献可能存在一定的发表偏倚。进一步行敏感性分析，通过逐一删除每项研究，再重新评估合并效应值，发现与之前的荟萃分析结果一致，表明其敏感性低，结果稳定性高。

图3 IDegAsp与BIAsp 30终点日均胰岛素使用剂量变化比较的森林图

图4 IDegAsp与BIAsp 30糖化血红蛋白变化比较的森林图

图5 IDegAsp与BIAsp 30夜间低血糖事件风险变化比较的森林图

图6 IDegAsp与BIAsp 30体重变化程度比较的森林图

图7 IDegAsp与BIAsp 30总体低血糖事件风险变化比较的森林图

图8 IDegAsp与BIAsp30总体不良事件风险变化比较的森林图

3 讨 论

本篇荟萃分析纳入了7项高质量RCT研究，对IDegAsp疗效及安全性的指标进行评价，结果表明，相比于BIAsp 30，IDegAsp能够更显著地改善T2DM患者的空腹血糖水平，减少胰岛素使用剂量，降低夜间低血糖事件发生的风险，且不会增加体重变化和总体不良事件发生风险。

IDegAsp是由一种长效胰岛素和一种速效胰岛素按固定比例混合(70%IDeg和30%IAsp)，溶解于一定浓度的锌和苯酚中所制成的新型预混胰岛素，其中IDeg为双六聚体，IAsp为单六聚体，彼此分别以稳定可溶的形式存在[14]。IDegAsp相较于其他预混胰岛素注射前无需混悬，经皮下注射进入体内后，通过一系列构象改变，在不影响其药理学性质的基础上，兼顾控制空腹及餐后血糖，更好地模拟了生理性胰岛素的分泌模式[15]，这为本研究得出IDegAsp能够更好地降低空腹血糖的结论提供了理论依据。而两组受试者的糖化血红蛋白改善程度无明显差异，可能是由于干预时间较短，各研究随访时间不同，血糖绝对值的变化较小，因而不足以引起糖化血红蛋白的改变。

IDeg的半衰期为25.1 h，持续作用时间超过42 h，而IAsp作为一种速效胰岛素可于15 min内迅速起效[16]。二者结合后通过一次注射即为患者提供了基础胰岛素和餐时胰岛素的全覆盖，提高患者依从性的同时，使得血糖变异率得到改善，夜间低血糖事件的发生风险进一步降低[17- 18]。此外，联合制剂的应用能够有效减少患者的胰岛素使用剂量，因此在体重和总体不良事件发生方面较BIAsp 30无显著增加。

本篇荟萃分析与Haluzík等[19]开展的荟萃分析相比，纳入了更多的多中心RCT研究，受试者种族涵盖白裔、拉丁裔、亚裔和非裔等，分析结果反映出更好的种族普适性。方法学质量评价结果显示，纳入研究的整体质量较好，因而荟萃分析结果具有一定的可靠性。此外，本研究通过限制对照组的干预措施，降低了纳入研究的异质性，采用敏感性分析剔除可能的异质性来源后，荟萃分析结论依然不变，提示分析结果较可靠，具有良好的临床参考价值。

本研究也存在一定的局限性：(1) 纳入的7项研究虽均为高质量RCT研究，但总体样本量仍较少，可能对研究结果产生潜在影响；(2) 由于各项研究的基线信息及干预时程有所不同，彼此间仍存在一定的异质性，本研究已采用随机效应模型尽可能降低其对结果的影响；(3) 纳入的研究均为开放标签，未使用盲法，可能会导致报告偏倚的产生；(4) 由于条件所限，未能对患者年龄、性别、种族等亚组进行详细分析以获得更多有价值的信息。

综上所述，IDegAsp凭借其良好的降糖疗效及安全性，具有广阔的临床应用前景。目前该胰岛素已在我国全面上市并纳入医保目录[20]，相信随着未来相关领域研究的进一步深入，IDegAsp将为临床医生开展个体化治疗带来新的选择，造福更多的T2DM患者。

声明本研究所有作者间均不存在利益冲突。