羧甲司坦缓释片的制备工艺及处方筛选

钟晓娇 刘丽娜 王磊 肖婷婷 黄静

(贵州医科大学药学院，贵州 贵阳 550025)

羧甲司坦是一种黏液调节剂，具有明显抗炎、抑制氧化反应及减轻氧自由基对肺组织损伤等作用，能明显缓解气喘、气促等症状，减少急性症状发作次数，可直接作用于支气管腺体，充分降低痰液黏稠性，起到显著止咳、化痰的效果[1]。目前羧甲司坦广泛用于改善呼吸系统疾病，尤其是慢性阻塞性肺疾病[2]。当前市场上有四种剂型：普通片剂，口服液，颗粒，泡腾片。由于羧甲司坦半衰期短，以上四种剂型均需一天多次给药[3]。将羧甲司坦制成缓释剂型不仅能减少患者服药次数，提高患者顺从性，服用方便，同时也能使其在体内缓慢平稳的释放，血药浓度平稳，避免出现峰谷现象，降低毒副作用及程度，提高临床用药的安全性。然而，查阅文献发现，当前尚无羧甲司坦缓释片相关研究被报道。鉴于此，本研究首次制备羧甲司坦缓释片，为后续研究提供实验基础。

1 仪器与材料

1.1实验仪器 电子分析天平 (上海浦春计量仪器有限公司、型号：JY2001，感量：0.01 mg)，超声波清洗器(型号：HS-10260D)，溶出度试验仪(天津盛达三合光学仪器有限公司，型号：ZRS-8G)，高速冷冻离心机(型号：TD5，上海卢湘仪离心机仪器有限公司)，单冲式压片机(型号：DP30A，北京国药龙立科技有限公司)，电热恒温鼓风干燥箱(型号：GZX-9420MBE，上海博迅实业有限公司医疗设备厂)，电热恒温鼓风干燥箱(型号：DHG-9420A，上海—恒科技有限公司)等。

1.2试药 羧甲司坦(型号：160613)，聚乙烯吡咯烷酮K30(缩写：PVP-K30，批号：20190102，厂家：广东汕头市西陇化工厂)，高粘度羟丙基纤维素(缩写：HPC，批号：SS0913GB14，厂家：上海源叶生物科技有限公司)，玉米淀粉(批号：豫药准字F20040001号，厂家：河南正弘药用辅料有限公司)，羧甲淀粉钠(缩写：CMS-Na，批号：161110，型号：高膨胀型，厂家：安徽山河药用辅料股份有限公司)，羟丙甲纤维素(缩写：HPMC，规格：75HD4000，批号：20200002，厂家：山东优索化工科技有限公司)，羧甲基纤维素钠(缩写：CMC-Na，批号：040706，厂家：广东汕头市西陇化工厂)，聚乙烯醇(缩写：PVA，批号：190401，厂家：上海展云化工有限公司)，微晶纤维素(缩写：MCC，批号：P21111115，厂家：山东优索化工科技有限公司)，聚乙烯吡咯烷酮K90(缩写：PVP-K90，批号：津Q/HG3364-99，厂家：天津博迪化工股份有限公司)，低取代羟丙甲纤维素(缩写：L-HPC，批号：151022 ，型号：QW-08，厂家：安徽山河药用辅料股份有限公司)，乙醇95%(批号：20200309，厂家：国药集团化学试剂有限公司)，硬脂酸镁(批号：20190730，厂家：天津市科密欧化学试剂有限公司)，滑石粉，乳糖，蒸馏水等。

2 方法与结果

2.1工艺操作方法 查有关文献，确定了羧甲司坦处方量为每片含0.5 g[4]，设计处方为50%主药、28%填充剂、10%崩解剂、适量的粘合剂、10%骨架材料、1%助流剂和1%的润滑剂，采用湿法制粒制备羧甲司坦缓释片[5]。将原辅料及羧甲司坦分别粉碎、过100目筛后，充分干燥。称取羧甲司坦25 g、填充剂[乳糖：MCC(1:2)]14 g、崩解剂5 g、骨架材料5 g放入研钵中，充分混合均匀，加入3%PVP乙醇作为黏合剂，过16目筛粒制软材，60℃烘干1 h，通过16目筛整粒，加入滑石粉和硬脂酸镁各0.5 g，充分混合均匀后再开始实行压片。预实验中，各批投料量均为50片。

2.2羧甲司坦缓释片释放度测定 采用中国药典溶出度测定二法桨法，以PH=6.6的磷酸盐缓冲溶液作为释放介质，转速为100 r/min进行药物释放度测定，取样时间点为1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、12 h。每次取样4 mL，5 000 r/min离心20 min，取上清液1 mL于25 mL容量瓶中，加2%茚三酮溶液1 mL，PH6.6的磷酸盐缓冲液1 mL，充分摇匀，热水浴加热15 min，显色后冰浴冷却，用蒸馏水定容。最后采用紫外—可见分光光度法在567 nm最大吸收波长处测定吸光度值。

2.3单因素的考察 按2. 1的处方和制备工艺，以体外释放速度作为主要指标，对影响缓释片质量的主要因素粘合剂、崩解剂及骨架材料的种类进行考察，筛选较优的工艺处方。

2.3.1亲水凝胶骨架材料的考察 按照2.1的处方和制备工艺制备缓释片，分别选用HPMC、CMC-Na、PVA作为骨架材料，其余各组份均不变。并测定不同时间点缓释片剂的累积释放度，绘制释放曲线，见图1。由图1可知，以PVA和CMC-Na作为骨架材料时释放度过快，2 h内接近100%，而HPMC可达到缓慢释放的效果，故亲水凝胶骨架材料为HPMC。

图1 骨架材料选择的释放度测定结果

2.3.2粘合剂的考察 以HPMC为骨架材料，分别选用10%淀粉浆、5%高粘度HPC、3%PVP乙醇作为粘合剂，其余各组份均保持不变，制备羧甲司坦缓释片，考察指标为制粒难易及颗粒性状，结果见表1。测定不同时间缓释片的累计释放度，结果见图2。根据表1及图2的结果可知，以3%PVP乙醇作粘合剂，容易制粒，用量较少，干颗粒形状圆滑，硬度较好，所制得的缓释片片面光洁度及硬度较好。且以3%PVP作为粘合剂所制缓释片的释放度较10%淀粉浆及5%HPC溶出缓慢平缓，因此选择3%PVP乙醇作为粘合剂。

表1 粘合剂筛选及结果

图2 粘合剂选择的释放度测定结果

2.3.3崩解剂的选择 以HPMC为骨架材料，3%PVP乙醇作为粘合剂，选用L-HPC、干淀粉、CMS-Na作为崩解剂，其余各组份均不变，制备羧甲司坦缓释片。以缓释片的释放度作为主要考察指标，考察不同崩解剂对片剂释放度的影响，结果见图3。由图3可知，CMS-Na和干淀粉在2小时时释放较低，且L-HPC释放平缓，故崩解剂选择L-HPC。

图3 崩解剂选择的释放度测定结果

2.4正交试验优选最佳处方 对经过单因素考察筛选的骨架材料(A)、崩解剂(B)、粘合剂(C)及填充剂(D)4个因素进行进一步优化筛选。结合单因素考察结果，对4个因素进行考察，对每个因素选择三个水平进行试验，按L9(34)正交表制备羧甲司坦缓释片，采用综合评价法，对各处方缓释片于2 h、4 h、12 h等3个时间点的溶出度进行评分﹐将评分结果加权相加后得出总分﹐最后采用方差和直观分析法进行分析。2 h、4 h、12 h累计释放率(E%、F%和G%)分别以30%、60%和 100%为基准，它们的权重系数定为1，得到计算公式：H=|E-30|×1+|F-60|× 1+|G-100 | × 1，H值越小，因素水平越佳，以释放度的为主要考察指标，选择最合适的处方[6]。因素水平表见表2。根据表2的因素与水平，列出表3所示的正交试验计划表。按表3称取主药、亲水凝胶骨架材料、填充剂，崩解剂，放入研钵中，充分混合均匀，加入粘合剂过16目筛粒制软材，60℃烘干一小时，通过16目筛整粒，加入滑石粉0.5 g和硬脂酸镁0.5 g，充分混合均匀后再开始实行压片。结果见表3、表4，结果可知亲水凝胶骨架材料为关键因子，对羧甲司坦缓释片的处方影响较大，崩解剂、黏合剂与填充剂对其影响较小。故初步得出最佳处方为A2B1C1D2。即亲水凝胶骨架材料HPMC10%、填充剂选择乳糖:微晶纤维素=1:1，崩解剂5%L-HPC，粘合剂3%PVP乙醇，助流剂1%滑石粉，润滑剂1%硬脂酸镁。

表2 辅料用量选择因素与水平

表3 L9(34)正交试验结果

表4 方差分析结果

2.5最佳制备工艺的考察 查阅相关文献，根据表5的因素与水平，分别对制备工艺的制粒粒径14目、16目和18目、干燥温度50℃、55℃和60℃、干燥时间60 min、120 min和180 min，进行了正交试验的考察，以羧甲司坦缓释片的硬度为主要考察指标，表观形态与脆碎度为次要考察指标，筛选出最佳制备工艺的干燥温度、制粒粒径和干燥时间[5]。按照表5列出表6所示的正交试验计划表。按表6的制备条件分别制备羧甲司坦缓释片，处方为羧甲司坦原料药50%，亲水凝胶骨架材料HPMC10%、填充剂33%(乳糖:微晶纤维素=1:1)，崩解剂5%L-HPC，粘合剂3%PVP乙醇，助流剂1%滑石粉，润滑剂1%硬脂酸镁。按处方量称取羧甲司坦主药和辅料充分混合均匀后，用3%PVP乙醇作粘合剂，采用湿法制粒压片法分别制备，然后开始压片。结果见表6、表7。分析正交试验结果，干燥温度(A) 制粒粒径 (B) 干燥时间(C)对羧甲司坦缓释片的硬度、表观形态与脆碎度的影响差异不显著(见表7)，经表6研究显示，依据正交试验表格各组(K值及其极差R的大小作为基本依据，本实验所选择的三个因素R值排列的顺序为C>A>B，说明因素C即干燥时间的影响因素最大，干燥温度为次之，制粒粒径为影响最小，故初步得出最佳制备工艺条件为A3B2C1。即干燥温度为60℃，过16目筛制粒，干燥时间为60 min。综上所述，羧甲司坦缓释片的最佳处方为：羧甲司坦 25 g，乳糖：MCC(1:1)14 g，L-HPC 2.5 g，HPMC 5 g，滑石粉 0.5 g，硬脂酸镁 0.5 g，3%PVP乙醇适量制备工艺采用湿法制粒制，过16目筛制粒，60℃干燥60 min，成50片。

表5 制备条件选择与水平

表6 L9(34)正交试验结果

表7 方差分析结果

3 讨 论

目前，缓释片这一新剂型相比于普通片剂，具有减少药物快速溶出给胃肠道带来刺激，减慢药物在体内的过程，减少给药次数，避免和减少血药浓度峰谷现象，提高药物疗效等特点[7]。因此，将羧甲司坦片制备成缓释片剂型，同时研究其质量标准，将改善原先普通片剂所存在的缺点和不足，提高治疗效果，减少患者服用次数[8]。

通过极差分析与方差分析可知，羧甲司坦缓释片的释放度与辅料的组成及用量有关。亲水凝胶骨架材料为重要因子，崩解剂、粘合剂与填充剂的影响较小，由图1可知HPMC的溶出比CMC-Na、PVA缓慢，且CMC-Na和PVA约在2 h已全部溶解，不能达到缓释的效果[9]。从实验结果可知，极差分析简单易懂，计算量也小，但是存在一些不足，不能确定分析因子对指标的影响是水平改变引起还是试验误差引起，所以有时在极差中是主要影响因素而在方差中却是次要的。为了确保正交试验结果的准确性，实验结合了方差分析法和极差分析[10]。采用单因素实验与正交试验选择羧甲司坦缓释片的处方可以减少实验次数，缩短实验周期。从实验结果可知采用亲水凝胶骨架材料作为羧甲司坦缓释片的辅料，可延缓羧甲司坦的释放，起到了长效的作用，从理论上可能克服了60岁以上老年人、12岁以下儿童及吞服有困难患者的给药次数，提高药物疗效，具体疗效有待进一步的体内试验验证。

在羧甲司坦缓释片的制备工艺研究中，从正交试验表6结果可知干燥时间对缓释片的硬度影响较大，干燥温度和制粒粒径影响较小，因此本研究探索同一压力下，干燥温度、制粒粒径和干燥时间对缓释片硬度的影响。从表6实验结果可知各因素下缓释片硬度的差异较大，这主要是由于在操作过程中，本试验中使用的单冲压片机压力不可变，从而导致缓释片硬度较难控制。与此同时，针对不同的辅料，压片机压出的片子硬度也不一样，而该研究实验采用的是单因素，正交试验筛选处方，故实验仅设计在同一压力下对所有辅料进行压片，而未考虑针对单个辅料进行压力调整。故我们在未来将进一步考虑生产工艺参数如湿度、pH，不同辅料的压片压力等对药物质量的影响来进行合理调整,建立更符合实际生产要求的设计空间。

综上所述，本研究通过筛选出的最佳处方及制备工艺制备的羧甲司坦缓释片外观光洁圆整，稳定性好，具有显著的缓释效果。