贝伐珠单抗联合奥希替尼治疗EGFR-T790M 突变的晚期非小细胞肺癌患者的临床效果

苏大伟，郑鑫宾，韩瑜鹏，孟林凡，贾佳

（许昌中医院a.肿瘤内科；b.外一科，河南 许昌 461000）

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是临床上肺癌组织学类型中最常见的一种，约占全部肺癌总数的80%，其中约70%的NSCLC患者在确诊时已经达到晚期［1］。在许多晚期NSCLC患者中会出现表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）外显子19突变现象，突变率约为15%［2］。EGFR突变会导致EGFR酪氨酸激酶活性增强，促使肿瘤细胞出现浸润、转移和种植等现象。免疫治疗、靶向治疗和化疗是针对晚期肺癌的主要治疗措施，特别是针对EGFR敏感突变的患者，EGFR-TKIs可作为一线治疗药物。奥希替尼属于第3代EGFRTKIs，不仅对EGFR比较敏感，还能够克服第1代和第2代EGFR-TKIs引起的T790M 耐药情况［3］。针对EGFR突变型NSCLC患者，尤其是EGFR-T790M突变的患者多使用奥希替尼来进行治疗，能够在一定程度上抑制癌症发展［4-5］。贝伐珠单抗属于一种单克隆抗体，能够抑制血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），已经在乳腺癌、肾细胞癌等治疗中取得了一定的疗效。联合应用贝伐珠单抗与奥希替尼能够抑制肺癌细胞的进展，但是两者联合对晚期NSCLC患者的治疗效果尚无明确定论［6］。因此，为了提升晚期NSCLC 患者的治疗效果，本研究选取EGFR-T790M 突变的晚期NSCLC患者作为研究对象，探讨贝伐珠单抗联合奥希替尼的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年10月至2020年10月许昌中医院收治的64例EGFR-T790M突变的晚期NSCLC患者作为研究对象。（1）纳入标准：①符合晚期NSCLC诊断标准，且临床分期为Ⅲb～Ⅳ期，通过实时聚合酶链反应基因检测技术发现患者出现EGFR基因19号外显子突变现象［7］；②年龄≥18岁；③对本研究所用药物无过敏现象；④对本研究知情并签署同意书。（2）排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②心电图检查异常；③不配合研究或中途退出；④合并严重心脏病及糖尿病史；⑤合并腹腔积液或水肿；⑥预计生存期＜3个月。本研究经医院医学伦理委员会批准。应用随机数表法将患者分为对照组（32例）和观察组（32例）。两组性别、年龄、临床分期、淋巴结转移、肿瘤分化程度、肿瘤大小比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组 患者口服奥希替尼（瑞典AstraZeneca AB，批准文号H20170167），每日80 mg，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。在每日相同的时间服用，进餐或空腹时服用均可。治疗过程中需要根据患者个体的安全性和耐受性采用停药或隔日1次治疗，治疗3个月。

1.2.2 观察组 在对照组基础上静脉滴注贝伐珠单抗注射液（瑞士罗氏制药有限公司，国药准字S20100023），每次7.5 mg·m-2，首次静脉输注时间需持续90 min。如果第1次输注耐受性良好，则第2次输注的时间可以缩短到60 min。如果患者对60 min的输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用30 min的时间完成。每隔21 d重复治疗1次，共治疗3次。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效 治疗3个月后，对患者近期治疗情况进行随访。通过计算机断层扫描技术和影像学技术评价患者的新病灶出现情况和疾病进展情况，并根据实体肿瘤疗效判定标准来评估患者近期肿瘤缓解情况。其中，肿瘤体积逐渐增大或出现新病灶为病情进展（progressive disease，PD），肿瘤体积减少低于50%为病情稳定（stable disease，SD），肿瘤体积减少50%以上，且持续时间超过1个月为部分缓解（partial remission，PR），影像学检查发现患者体内肿瘤全部消失为完全缓解（complete remission，CR）。客观缓解率（objective response rate，ORR）为PR率与CR率之和，疾病控制率（disease control rate，DCR）为SD率、CR率与PR率之和［8］。

1.3.2 无进展生存期与总生存期 观察并记录所有患者的疾病进展率、无进展生存期、病死率以及总生存期。

1.3.3 肿瘤标志物 治疗前与治疗3个月后分别采集患者5 mL空腹静脉血，离心后分离血清，应用全自动化学发光仪检测人细胞角蛋白21-1片段（human cytokeratin 21-1 fragment，Cyfra21-1）、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）表达水平。

1.3.4 免疫功能 治疗前与治疗3个月分别抽取所有患者的静脉血，应用流式细胞测定仪检测CD4+、CD3+、CD8+水平，并计算CD4+/CD8+比值。

1.3.5 不良反应 在治疗过程中，应用美国国家癌症研究所制定的不良反应评价标准评价患者的不良反应情况，并依照世界卫生组织制定的标准将不良反应分为0～Ⅳ级，观察腹泻、手足综合征、周围神经毒性、肾功能损伤、肝功能损伤、恶心、呕吐、血红蛋白减少、血小板减少以及白细胞减少等不良反应及分级情况［9］。

1.4 统计学方法 采取SPSS 23.0统计软件分析数据。计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较进行χ2检验；符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果 观察组ORR、DCR高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗效果对比［n（%）］

2.2 进展率、无进展生存期、死亡率、总生存期 观察组进展率、病死率低于对照组，无进展生存期与总生存期长于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组进展率、无进展生存期、死亡率、总生存期比较

2.3 肿瘤标志物 治疗前，两组Cyfra21-1、CA125、CEA水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组Cyfra21-1、CA125、CEA水平均降低，观察组Cyfra21-1、CA125、CEA水平低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后肿瘤标志物比较（±s）

表4 两组治疗前后肿瘤标志物比较（±s）

注：与同组治疗前比较，a P＜0.05；Cyfra21-1为人细胞角蛋白21-1片段；CA125为糖类抗原125；CEA为癌胚抗原。

组别 例数 Cyfra21-1/（μg·L-1）CA125/（U·mL-1）CEA/（μg·L-1）治疗前 治疗后对照组 32 18.67±4.02 8.15±2.54a 78.45±18.95 53.50±10.14a 46.24±8.15 25.68±7.21治疗前 治疗后治疗前 治疗后a观察组 32 18.52±3.95 5.75±1.23a 78.95±21.02 42.60±9.86a 46.62±8.42 18.80±5.91a t 0.681 0.528 1.437 6.533 0.069 5.959 P 0.498 0.599 0.155 0.001 0.945 0.001

2.4 免疫功能 两组治疗前CD4+、CD3+、CD4+/CD8+对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组CD4+、CD3+、CD4+/CD8+均提升，观察组CD4+、 CD3+、CD4+/CD8+高于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组治疗前后免疫功能对比（±s）

表5 两组治疗前后免疫功能对比（±s）

注：与同组治疗前比较，a P＜0.05。

组别 例数 CD4+/%CD3+/%CD4+/CD8+治疗前 治疗后对照组 32 40.95±3.35 43.67±3.62a 62.25±4.25 68.33±3.67a 1.76±0.34 2.11±0.25治疗前 治疗后治疗前 治疗后a观察组 32 40.92±3.36 47.52±4.52a 61.58±3.15 72.53±4.54a 1.79±0.26 2.33±0.14a t 0.045 4.701 0.896 6.321 0.496 5.429 P 0.964 0.001 0.372 0.001 0.621 0.001

2.5 不良反应 两组腹泻、手足综合征、周围神经毒性、肾功能损伤、肝功能损伤、恶心呕吐、血红蛋白减少、血小板减少以及白细胞减少等不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表6。

表6 两组不良反应对比［n（%）］

3 讨论

随着临床医学的发展，针对基因突变的晚期NSCLC患者的靶向治疗逐渐取代铂类化疗模式，成为了一线治疗方式［10］。EGFR基因突变是当前临床上NSCLC常见的一种驱动基因突变模式，在亚洲NSCLC患者中发病率高达50%左右［11］。EGFR属于跨膜糖蛋白，激活后会使下游酪氨酸激酶受体出现磷酸化，从而跨膜受体会触发细胞内的传导信号级联反应，导致肿瘤血管生长和肿瘤细胞增殖。因此，应用特异性酪氨酸酶抑制剂阻断EGFR信号通路成为了肿瘤治疗的重要方式［12］。其中贝伐珠单抗是当前临床研究中重要的抗肿瘤血管药物，可针对VEGF发挥作用，属于单克隆抗体类。奥希替尼属于第3代EGFR-TKIs，虽然临床应用较少，但已被批准应用于晚期NSCLC的治疗中，且既往研究也证明了奥希替尼对基因突变的晚期NSCLC患者的有效性［13］。

本研究结果显示，观察组ORR、DCR高于对照组，观察组进展率、死亡率低于对照组，无病生存期与总生存期长于对照组。由此证明，应用贝伐珠单抗联合奥希替尼治疗能够提升晚期NSCLC患者的治疗效果，延长患者生存时间。贝伐珠单抗属于重组人VEGF单克隆抗体，与VEGF-A集合后，与内源性VEGD竞争结合，阻断VEGF/VEGFR信号通路，进而抑制新生血管形成及肿瘤细胞生长［14］。在贝伐珠单抗的基础上联合奥希替尼后，能够降低下游活化的EGFR表达水平，影响PI3K/AKT/mTOR和Ras-Raf-MAPK双信号通路。贝伐珠单抗联合奥希替尼可通过抑制肿瘤细胞生长依赖的信号通路提升治疗效果，并降低患者对靶向药物所产生的抵抗现象。EGFR-TKIs靶向联合化疗比单一治疗对中位无进展生存期的收益更好，也成为了当前临床上主要推荐的一种治疗方法［15］。庞林荣等［16］研究发现，针对EGFR突变的晚期非鳞NSCLC患者应用盐酸埃克替尼片联合贝伐珠单抗治疗能够抑制癌细胞发展与转移，从而提升治疗效果，这也证明了联合治疗的有效性，与本研究结果相符。治疗后，两组Cyfra21-1、CA125、CEA 水 平 均 降 低，且 观 察 组Cyfra21-1、CA125、CEA 水平低于对照组。血清Cyfra21-1、CA125水平升高会缩短患者的生存期，进而影响恶性肿瘤患者的预后。CEA能够反映机体肿瘤标志物水平，CEA水平升高会增加机体肿瘤因子的分泌，从而加重患者病情［17］。本研究结果发现，应用贝伐珠单抗联合奥希替尼能够降低患者Cyfra21-1、CA125、CEA的表达水平，也证明了联合治疗的有效性。在贝伐珠单抗的基础上联合奥希替尼后，能够通过奥希替尼的特殊化学结构提升对EGFR基因突变的抑制作用，从而抑制肿瘤细胞生长。三代EGFRTKIs联合针对性耐药机制通路抑制剂是癌症后续最有潜力的治疗方式［18］。其中，EGFR与VEGF信号通路具有明显的相关性。通过贝伐珠单抗联合EGFRTKIs能够延长患者无进展生存时间，并进一步推迟EGFR-TKIs耐药性的产生，抑制EGFR表达，导致EGFR通路非依赖型VEGF上调［19］。因此，EGFR与VEGF信号通路相互独立且相互影响，在抑制肿瘤细胞的同时能够降低肿瘤标志物表达水平。治疗后，两组CD4+、CD3+、CD4+/CD8+均 提 升，且 观 察 组CD4+、CD3+、CD4+/CD8+高于对照组。由此证明，应用贝伐珠单抗联合奥希替尼能够提升晚期NSCLC患者的免疫功能。机体免疫力较低时容易出现肿瘤发展，降低患者对药物治疗的耐受力。所以免疫功能与NSCLC的转归、病情发展具有密切相关性。T淋巴细胞是人体主要的免疫细胞，包括CD4+、CD3+、CD8+几个分化群。当免疫功能降低时，CD4+/CD8+也会相应降低。本研究中观察组患者CD4+、CD3+、CD4+/CD8+均高于对照组，这也证明了应用贝伐珠单抗联合奥希替尼治疗比单一治疗更能够提升患者免疫力。这可能是因为通过联合治疗后能够对癌症细胞产生抑制作用，进而提升机体抗侵袭能力，间接提升患者免疫功能。两组腹泻、手足综合征、周围神经毒性、肾功能损伤、肝功能损伤、恶心、呕吐、血红蛋白减少、血小板减少以及白细胞减少等不良反应发生率对比无明显差异。这表明在贝伐珠单抗的基础上增加奥希替尼治疗并不会增加患者的不良反应。应用奥希替尼联合贝伐珠单抗靶向治疗能够提升EGFR突变携带19号外显子基因和携带T790M突变的肺癌的抑制效果，安全性较高［20］，与本研究结果相符。

综上所述，应用贝伐珠单抗联合奥希替尼治疗EGFR-T790M突变的晚期NSCLC患者，能够提升治疗效果，延长生存期，降低体内肿瘤标志物表达水平，提升免疫功能。