2型糖尿病患者血浆同型半胱氨酸、脂蛋白a与颈动脉粥样硬化的相关性分析*

张蕊，秦诗阳，王艳新，刘晓燕

（1.承德医学院附属医院内分泌科，河北承德067000；2.承德医学院附属医院超声科，河北承德067000）

糖尿病是由多种遗传和/或环境因素引发的多因素慢性疾病，近年来，受生活水平提高、生活方式改变、工作压力增加等因素影响，其发病率逐年攀升[1]。据世界卫生组织的全球糖尿病报告显示，自1980年以来，糖尿病成年病例数几乎翻了两番，已达到4.22 亿，且预计到2045年将增至6.93亿[2]。2 型糖尿病是最常见的糖尿病类型，其引发的并发症是致残率增加的主要原因之一。虽然目前国内外2 型糖尿病的防治已取得了巨大进展，但其引起的心脑血管并发症仍是医学界面临的重大难题[3]。颈动脉粥样硬化属于2 型糖尿病患者常见的心脑血管并发症之一，主要表现为血管壁的局灶性增厚（尤其是内膜-中层），导致颈动脉供血异常，不良预后风险增加，其病因尚未完全明确[4]。同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）是一种氨基酸代谢产物，脂蛋白a[Lipoprotein（a）,LP（a）]主要合成于肝脏内，两者表达水平升高均被证实与脑卒中、冠状动脉粥样硬化性心脏病等心脑血管疾病相关[5-7]。为此，本研究拟探讨2 型糖尿病患者血浆Hcy、LP（a）水平与颈动脉内-中膜厚度（intima-media thickness,IMT）的相关性，以期为颈动脉粥样硬化的预防提供新思路，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年9月—2019年9月在承德医学院附属医院内分泌科就诊的100 例2 型糖尿病患者作为病例组。其中，男性52例，女性48例；年龄50～85 岁，平均（60.09±16.31）岁；病程3～18年，平均（9.74±4.10）年；有家族史患者34 例。另选取同期本院50 例健康体检者作为对照组。纳入标准：①符合中华医学会糖尿病学分会制定的《中国2 型糖尿病防治指南（2020年版）》[8]中2 型糖尿病诊断标准；②行双侧颈动脉超声扫描；③不伴发高血压；④临床资料完整。排除标准：①合并其他心脑血管疾病；②合并感染性疾病、免疫系统疾病；③合并恶性肿瘤；④肝、肾功能异常；⑤严重精神类疾病。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者均自愿参加试验并签署知情同意书。

1.2 检测IMT厚度并分组

以IMT 厚度作为判定标准，采用彩色多普勒超声仪（日本日立株式会社）对患者双侧颈动脉进行扫描，根据检查结果，对病例组进一步分组：将IMT<0.9 mm 患者作为IMT 正常组，IMT ≥0.9 mm 患者作为IMT 增厚组，分别有56 例和44 例。

1.3 实验室指标检测

采用电子血压计测定患者收缩压（systolic pressure,SBP）、舒张压（diastolic pressure,DBP）。采用AU5800 全自动生化分析仪（美国Beckman 公司）测定空腹血糖（fasting blood glucose,FBG）、餐后2 h血糖（2 h postprandial blood glucose,2 hPBG）、总胆固醇（total cholesterol,TC）、甘油三酯（triglyceride,TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、Hcy、LP（a）。采用Capillarys 2 型糖化血红蛋白检测仪测定糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin,HbA1c）。

1.4 检测颈内斑块并分组

采用彩色多普勒超声仪测定颈动脉内斑块数量，根据是否存在斑块，将病例组分为无斑块组和有斑块组，分别有68 例和32 例，根据斑块病理学及影像学特征，进一步将有斑块组分为稳定斑块组（10 例扁平斑，8 例硬斑）、不稳定斑块组（9 例软斑，5 例溃疡斑），分别有18 例和14 例。

1.5 统计学方法

数据分析采用EpiData 3.1 和SPSS 23.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用单因素方差分析或t检验，进一步两两比较用LSDt检验；计数资料以构成比或例（%）表示，比较用χ2检验；相关性分析用Pearson 法；影响因素的分析采用多元线性逐步回归模型。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 对照组与病例组IMT比较

对照组IMT 为（0.71±0.14）mm，病例组为（1.24±0.31）mm，经t检验，差异有统计学意义（t=11.502，P=0.000），病例组厚于对照组。

2.2 IMT正常组与IMT增厚组临床资料比较

IMT 正常组与IMT 增厚组年龄、病程、吸烟、SBP、TG、Hcy、LP（a）比较，差异有统计学意义（P<0.05），IMT 增厚组患者年龄较IMT 正常组大，SBP、TG、Hcy、LP（a）较IMT 正常组高，吸烟、病程较IMT 正常组长。见表1。

表1 糖尿病患者IMT增厚的单因素分析

2.3 糖尿病患者IMT 增厚的多元线性逐步回归分析

多元线性逐步回归分析显示，年龄、病程、吸烟、TG、Hcy 及LP（a）是2 型糖尿病患者IMT 增厚的风险因素（P<0.05）。见表2。

表2 糖尿病患者IMT增厚的多元线性逐步回归分析参数

2.4 无斑块组、稳定斑块组与不稳定斑块组血浆Hcy、LP（a）水平比较

无斑块组、稳定斑块组与不稳定斑块组血浆Hcy、LP（a）水平比较，差异有统计学意义（F=44.213、30.574，均P=0.000），进一步两两比较显示，不稳定斑块组患者血浆Hcy、LP（a）水平高于稳定斑块组和无斑块组（P<0.05），稳定斑块组患者血浆Hcy、LP（a）水平高于无斑块组（P<0.05）。见表3。

表3 无斑块组、稳定斑块组与不稳定斑块组血浆Hcy、LP（a）水平比较（±s）

表3 无斑块组、稳定斑块组与不稳定斑块组血浆Hcy、LP（a）水平比较（±s）

组别无斑块组稳定斑块组不稳定斑块组n 68 18 14 Hcy/（μmol/L）14.10±2.23 17.56±2.68 20.57±3.59 LP（a）/（mg/L）183.97±32.22 226.44±33.64 250.71±34.39

2.4 相关性分析

经Pearson 相关性分析显示，血浆Hcy 与LP（a）呈正相关（r=0.671，P=0.004）。

3 讨论

糖尿病并发症已成为老年糖尿病患者病死的主要原因。颈动脉增厚作为糖尿病的主要并发症之一，被认为是早期动脉粥样硬化的标志，也是全身动脉疾病的窗口[9]。本研究中病例组IMT 高于对照组，提示糖尿病患者存在颈动脉增厚的情况。因此，探讨其风险因素并尽早采取干预措施，有利于改善糖尿病患者预后。本研究通过结合单因素及多元线性逐步回归分析发现，年龄、病程、吸烟、TG、Hcy、LP（a）是2 型糖尿病患者IMT 增厚的风险因素，这些因素已被证实会增加糖尿病患者IMT 增厚风险[10-11]。分析其作用机制如下：随着年龄的增加，血管存在生理性退变，并长期暴露在各种危险因素下，导致机体动脉内皮受损，脂质在血管内膜下沉积，最终导致IMT 增厚、斑块形成；病程较长的糖尿病患者并发症风险随之增加，包括颈动脉粥样硬化等；烟草中包含尼古丁、一氧化碳、氧化氮、多环芳烯、丁二烯等多种有毒化学物质，可通过对血管内皮细胞结构及功能造成损伤，增加血液黏稠度，对血小板聚集等途径具有促进作用，最终造成血管内皮、斑块不稳定，诱发或者加重动脉硬化等心血管疾病，是心血管疾病或内膜疾病的独立风险因子。如果体内血液循环长期处于高TG 状态，则可导致血浆抗氧化的能力降低、白细胞所产生的超氧化物增加，在降低内皮一氧化氮产生的同时加速其降解，增加IMT 增厚风险。

Hcy 是一种含硫氨基酸，是氨基酸甲硫氨酸和半胱氨酸正常生物合成的中间产物，因其化学性质与半胱氨酸相似而得名，其在多种心血管疾病中的潜在作用已被研究[12]。本研究中血浆Hcy 水平升高也是增加IMT 增厚的风险因素，且通过进一步比较不同颈动脉内斑块回声性质患者血浆Hcy 水平发现，不稳定斑块组高于稳定斑块组、无斑块组，稳定斑块组高于无斑块组，其机制可能如下[13-14]：①高水平的血浆Hcy 可导致内皮细胞及平滑肌细胞损伤，影响亚临床动脉结构和功能，并通过改变血管内皮顺应性的变化和促进心血管疾病的血小板凝血，降低血管弹性、改变止血过程；②血浆Hcy 水平上升还可通过高血压、吸烟、血脂和脂蛋白代谢等危险因素，促进炎症发展，降低内皮细胞产生的一氧化氮及其生物利用度，最终导致IMT增厚及斑块形成。张永忠等[15]提出IMT 增厚的2 型糖尿病患者血浆Hcy 水平明显高于IMT 正常患者及健康人群，因此IMT 增厚与血浆Hcy 水平上升有关，并可将其作为颈动脉粥样硬化的预测因子。赵月娥等[16]以320 例颈动脉粥样硬化患者作为研究对象，发现Hcy 是患者不稳定斑块形成的危险因素，并推断其作用机制与诱导氧化应激相关。值得指出的是，Hcy 水平受很多因素影响，其中叶酸、维生素B6 以及维生素B12 是Hcy 代谢酶的辅酶因子，其缺乏会引起Hcy 水平的升高[17-18]；此外，吸烟群体Hcy 高于不吸烟群体，分析其机制是由于吸烟可直接或间接影响叶酸或B 族维生素水平，进而导致Hcy 各种代谢酶活性降低，最终使Hcy 不能被及时代谢而浓度升高[19]。上述分析提示适当地补充叶酸及B 组维生素、戒烟或减少吸烟量可降低Hcy 水平，从而降低颈动脉粥样硬化发生风险。

LP（a）是一种由肝脏合成的大分子复合物，其水平升高已被证实与动脉粥样硬化相关[20]。在本研究中LP（a）与Hcy 类似，均可影响IMT 增厚与斑块形成，分析其作用机制如下[21-22]：①LP（a）主要成分包含载脂蛋白，对纤维蛋白的降解具有抑制作用，并可通过促进低密度脂蛋白聚集于血管壁，促进血栓形成；②LP（a）可通过运输促炎症的氧化磷脂，阻止血管内血栓溶解，影响动脉斑块的稳定性。高华等[23]以脑梗死患者作为研究对象，提出LP（a）水平与其IMT 厚度呈正相关；韩艳等[24]指出，LP（a）水平与稳定型心绞痛患者斑块易损性密切相关；此外，本研究结果显示，2 型糖尿病患者血浆Hcy 与LP（a）表达水平呈正相关，其机制是由于高水平的Hcy 导致氧化作用增强，引起脂质与内皮细胞过度氧化，导致内皮细胞功能障碍，内皮细胞功能障碍发生后可引起LP（a）水平异常升高，两者共同增加了颈动脉粥样硬化风险。

综上所述，2 型糖尿病患者IMT 增厚受多种因素影响，其中血浆Hcy、LP（a）水平升高是IMT 增厚的风险因素，且与颈动脉内斑块稳定性密切相关。此外，血浆Hcy 与LP（a）表达水平密切相关，两者可用于预测2 型糖尿病患者颈动脉粥样硬化的发生、发展。