拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗难治性癫痫的疗效及对患者认知功能及外周血NSE、MBP的影响

章慧，郑东，方雅秀，侯乐

广州医科大学附属脑科医院神经内科，广东 广州 510370

难治性癫痫一般是指经过药物治疗未得到控制、病情持续数年未见好转的癫痫类疾病[1]，患者症状表现与一般癫痫症状相似，但病情严重时会造成神经功能损害，甚至可能对精神状态和智力水平造成不利影响。拉莫三嗪和丙戊酸钠均为临床抗癫痫的常用药物，拉莫三嗪可抑制神经元细胞异常放电，稳定神经信号传导进程；丙戊酸钠对各类癫痫均有较好的控制效果，大部分患者对该药物耐受性良好。对于难治性癫痫患者，联合应用不同药物也许能够增强药物作用，进一步缓解病情[2]。本研究旨在观察拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗难治性癫痫患者的疗效，并探讨其对患者认知功能和相关血清学指标的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018 年5 月至2020 年5 月于广州医科大学附属脑科医院就诊的60 例难治性癫痫患者为研究对象。纳入标准：①符合国际抗癫痫联盟所制定的难治性癫痫诊疗标准[3]，均经脑电图检查确诊；②经影像学扫描检查未发现颅内发生结构性病变；③曾接受两种及以上一线抗癫痫药物治疗但效果不理想；④能够配合服药治疗。排除标准：①因颅内肿瘤或其他病变压迫神经系统引起的癫痫；②药物过敏；③存在精神障碍病史；④处于妊娠期或哺乳期的女性患者；⑤恶性肿瘤；⑥免疫系统疾病；⑦心、肺、肾、肝严重损伤；⑧严重感染。按随机数表法将患者分为观察组和对照组，每组30例。两组患者的基线资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属知情并签署同意书。

表1 两组患者的基线资料比较

1.2 治疗方法 对照组患者服用丙戊酸钠(杭州赛诺菲制药有限公司生产，国药准字H20010595)，初始剂量20 mg/(kg·d)，根据患者症状缓解情况缓慢增加药物剂量直至癫痫发作得到控制。观察组患者同时服用拉莫三嗪(Glaxo Operations UK Limited 生产，注册证号H20160626)，初始剂量12.5 mg/d，服用3 周后剂量逐渐增至25 mg/d，后根据患者症状缓解情况调整维持剂量在200 mg/d。两组患者均持续治疗6 个月。

1.3 观察指标与评价(检测)方法 (1)临床疗效：参考相关标准[4]评估疗效。①显效：复查脑电图结果显示未见异常，癫痫发作次数较治疗前减少75%以上；②有效：复查脑电图结果显示神经元异常放电表现部分好转，癫痫发作次数减少50%～75%；③复查脑电图结果仍显示明显异常，病情无好转，癫痫发作次数减少50%以下。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。(2)认知功能：分别于两组患者治疗前后应用蒙特利尔认知量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)[5]评估认知功能，该量表包括视空间与执行功能、命名、记忆、注意力、语言、抽象、计算、定向共8 个维度，总分30 分，分数越高代表认知功能恢复情况越好。(3)神经因子：分别于治疗前后患者晨间空腹状态下采集肘静脉血液样本5 mL，送至生化实验室进行检测，离心得血清后测定神经元特异性烯醇化酶(neuron-specifific enolase，NSE)、髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein，MBP)水平。(4)不良反应：记录两组患者用药后的恶心呕吐、嗜睡、皮疹和头晕头痛等不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 应用SPSS20.0统计学软件分析数据。计数资料组间比较采用χ2检验，计量资料符合正态分布，以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较 观察组患者的治疗总有效率为93.33%，明显高于对照组的73.33%，差异有统计学意义(χ2=4.320，P=0.038＜0.05)，见表2。

表2 两组患者的临床疗效比较(例)

2.2 两组患者治疗前后的认知功能评分比较 治疗前，两组患者的MoCA评分比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的MoCA 评分明显升高，且观察组患者的MoCA 评分明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的认知功能评分比较(±s，分)

表3 两组患者治疗前后的认知功能评分比较(±s，分)

组别观察组对照组t值P值例数3030治疗前23.61±3.1423.24±3.690.4180.677治疗后26.42±1.1625.19±2.352.5710.013 t值4.5982.441 P值0.0010.018

2.3 两组患者治疗前后的NSE、MBP 水平比较 治疗前，两组患者的NSE、MBP 水平比较差异均无统计学意义(t=0.445、0.722，P＞0.05)；治疗后，两组患者的NSE、MBP水平明显降低，且观察组患者的NSE、MBP 水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(t=4.245、2.582，P＜0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的NSE、MBP水平比较(±s，μg/L)

表4 两组患者治疗前后的NSE、MBP水平比较(±s，μg/L)

注：与对照组治疗后比较，bP＜0.05。

组别观察组对照组例数3030时间治疗前治疗后t值P值治疗前治疗后t值P值NSE 19.16±5.6810.71±3.40a 6.9910.00118.46±6.4914.24±3.033.2270.002 MAP 15.89±4.038.15±3.69a 7.7590.00114.95±5.8810.41±3.063.7510.001

2.4 两组患者的不良反应比较 观察组患者的药物不良反应发生率为13.33%，明显高于对照组的6.67%，差异有统计学意义(χ2=4.043，P=0.044＜0.05)，见表5。所有患者的不良反应均于药物剂量调整后自行缓解，未造成严重后果。

表5 两组患者不良反应比较(例)

3 讨论

癫痫的发病原因复杂，与人体脑内部分神经元频繁异常放电相关，此外，基因遗传、代谢异常等均可能导致癫痫发生。难治性癫痫复发率高，对药物敏感性低，患者大多经过使用单药治疗无效，并且两种以上一线药物治疗疗效不佳，需寻求更为有效的治疗方案。拉莫三嗪治疗癫痫的作用机制如下，通过阻断高电压对钙离子通道的调控、抑制钠离子经通道内流达到限制神经递质传导兴奋信号的目的。除作用于钠离子、钙离子通道外，还可抑制谷氨酸释放，降低因谷氨酸过度表达导致神经系统功能紊乱的风险，维持突触前膜稳定[6]；与拉莫三嗪作用途径不同的是，丙戊酸钠主要影响γ-氨基丁酸转氨酶等氨基酸活性，提升脑内γ-氨基丁酸浓度，进而降低神经元活性，减少钠离子、钙离子内流，阻滞异常电位传导[7]。本研究结果显示，拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗后，观察组临床疗效优于对照组。提示该方法可对难治性癫痫患者起到较好的作用效果，原因可能在于两种药物的联用起到较好的协同作用。庄俊鸿等[8]学者研究表明拉莫三嗪与丙戊酸钠共用时半衰期显著延长，因而药效持续时间更久，对神经系统的稳定作用明显强于单药治疗。

难治性癫痫由于治疗周期长，易反复发作，脑部神经细胞受损严重，导致认知功能出现异常。本研究结果显示，经过拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗后，观察组认知功能评分高于对照组，表明患者神经受损情况得到了有效控制。NSE 作为评价神经细胞受损情况的敏感性指标，其水平变化与癫痫病情严重程度呈正比；MBP 是组成中枢神经系统髓鞘的重要蛋白质，可反映中枢系统的损伤程度。本研究结果显示，应用拉莫三嗪与丙戊酸钠治疗后，观察组NSE、MBP 水平低于对照组，提示患者的神经功能损伤恢复情况良好。唐文等[9]研究表明拉莫三嗪联合丙戊酸钠有助于提升患者神经营养状态，在减轻神经组织炎症水平的情况下保护神经元功能，与本研究结果相似。这表明拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗难治性癫痫，有助于维护神经传导通路的稳定与神经元的恢复，从而有效减少癫痫发作。但该方案的药物不良反应发生率较高，临床应用期间需严格监控拉莫三嗪引起的过敏反应，根据患者的耐药表现及时调整药物剂量。

综上所述，应用拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗难治性癫痫较单药治疗效果更佳，可促进患者认知功能及神经功能的恢复，但需要注意控制药物剂量，减少不良反应的发生。