经动脉导管局部替罗非班给药对超时间窗急性脑卒中患者脑血流动力学及神经功能损伤的影响

吕日琅，汪明佳，姜超，任春娟

1.陕西省核工业二一五医院神经内1科，陕西 咸阳 712100；2.西安医学院第二附属医院神经内3科，陕西 西安 710000；3.陕西省核工业二一五医院神经内2科，陕西 咸阳 712100

脑卒中又称“中风”，包括缺血性和出血性卒中，是指多种原因导致脑血管受损、局灶性脑组织损害，使血液不能流入大脑的一种急性脑血管疾病，其具有发病率高、致残率高、复发率高和死亡率高的特点[1-2]。急性脑卒中若不及时治疗可引发严重的后遗症，严重者可导致脑组织神经永久性损伤，甚至死亡[3]。临床最常见的缺血性脑卒中的有效救治方法为溶栓治疗，但有严格的溶栓时间窗的时间限定(4.5 h)[4]。相关研究报道中，对于超时间窗，但无颅内动脉狭窄或闭塞等急性脑卒中患者，临床多选择抗血小板聚集联合强化降脂治疗，有20%～30%的患者会发展为进展性脑卒中[5]。替罗非班是一种高效可逆性非肽类血小板表面糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂，能够抑制血小板聚集，持续静滴能缩小血栓，促进血管血流通畅，促进血液循环[6]。本研究旨在探讨经动脉导管局部替罗非班给药对超时间窗急性缺血性脑卒中患者的脑血流动力学及神经功能损伤的影响，以期为临床治疗方案的选择提供更多的循证支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年3 月至2021 年3 月在陕西省核工业二一五医院就诊的72 例超出溶栓时间窗的急性缺血性脑卒中患者为研究对象。纳入标准：①符合缺血性脑卒中急性期诊断标准[7]，并经CT检查确诊；②均为首次发病；③入院时发病时间超过4.5 h，超出溶栓治疗时间窗。排除标准：①颅脑CT诊断伴有脑出血；②合并严重心功能、肝肾功能损伤；③合并严重精神障碍、昏迷；④严重药物过敏；⑤不能坚持配合本研究。采用随机数表法将所有患者分为观察组和对照组，每组36例。两组患者的性别、年龄、病程、合并症等一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会批准，患者及其家属知情并签署知情同意书。

表1 两组患者的一般资料比较

1.2 治疗方法 两组患者入院后均给予阿司匹林肠溶片(拜耳公司Bayer Oy，国药准字J20171021，规格：100 mg/片)、硫酸氢氯吡格雷片(乐普药业股份有限公司，国药准字H20123115，规格：75 mg/片)、阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司，国药准字H20051407，规格：10 mg/片)治疗。用法用量：口服拜阿司匹林100～300 mg/d；口服硫酸氢氯吡格雷片75 mg/d；口服阿托伐他汀钙片20 mg/d。观察组患者在此基础上经动脉导管局部替罗非班给药治疗，具体方法：使用羟乙基淀粉130/0.4 氯化钠注射液(成都正康药业有限公司，国药准字H20067190，规格：500 mL：30 g：4.5 g)扩容，同时进行动脉导管插管，局部给予注射用盐酸替罗非班(山东新时代药业有限公司，国药准字H20090227，规格：12.5 mg)。用法用量：12.5 mg 注射用替罗非班加入生理盐水(200 mL)调制成50 μg/mL 溶液，经动脉导管推注8～10 mL，每日最大用量不超过5 mg/kg，之后使用微量泵静脉泵入替罗非班8～10 mL/h，每6 h 递减2 mL，治疗24 h后或复查颅脑CT无出血或大面积梗死现象后，停止替罗非班用药。两组均连续治疗两周。

1.3 观察指标与评价方法 (1)神经功能：比较两组患者治疗前及治疗2 h、24 h及两周后的美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)评分[8]，NIHSS评分量表包括意识、视野、凝视、面瘫、上肢运动、下肢运动、共济失调、感觉、语言、构音障碍、忽视共11 项项目，总分42分，评分越低表明神经功能恢复越好。(2)肢体运动功能：比较两组患者治疗前及治疗两周后的肢体运动功能评分量表(Fugl Meyer Assessment，FMA)评分[9]，上、下肢功能共同项目包括有无反射活动、屈肌协同运动、伸肌协同运动、伴有协同运动的活动、脱离协同运动的活动、反射亢进、协调能力与速度，上肢功能其他项目包括腕稳定性、肘伸直且肩前屈30°活动、手指活动，满分为100 分(其中上肢66 分,下肢34 分)，分数越低，运动功能越差。(3)日常生活活动能力：比较两组患者治疗前及治疗两周后的Barthel指数(Barthel Index，BI)评定量表[10]评分，BI 评分量表包括大便、小便、个人卫生、用厕、进食、转移、平地步行、穿着、上下楼梯、洗澡共10项项目，每项最高10分，总分100分，评分越高表明日常生活活动能力越好。(4)动脉血流：治疗前及治疗两周后，采用经颅多普勒超声(Transcranial Doppler，TCD)评估基底动脉和双侧大脑中动脉血流情况。

1.4 疗效标准[11]症状消失，NIHSS评分减少≥90%，即为治愈；症状明显缓解，NIHSS评分减少≥45%且＜90%，即为显效；症状有所改善，NIHSS评分减少幅度≥20%且＜45%，即为有效；症状无变化或加重，NIHSS评分减少＜20%，即为无效。总有效率=(治愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.5 统计学方法 应用SPSS22.0 统计学软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用独立t 检验，组内比较采用配对t 检验，计数资料组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较 观察组患者的临床治疗总有效率为91.67%，明显高于对照组的72.22%，差异有统计学意义(χ2=4.600，P=0.032＜0.05)，见表2。

表2 两组患者的临床疗效比较(例)

2.2 两组患者不同时间点的NIHSS评分比较 治疗前，两组患者的NIHSS评分比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的NIHSS 评分均明显降低，且观察组患者治疗后2 h、24 h、两周的NIHSS评分明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者不同时间点的NIHSS评分比较(±s，分)

表3 两组患者不同时间点的NIHSS评分比较(±s，分)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与本组治疗后2 h 比较，bP＜0.05；与本组治疗后24 h比较，cP＜0.05。

组别观察组对照组t值P值例数3636治疗前15.22±3.6216.17±3.591.1180.267治疗2 h后9.36±1.45a 13.24±2.14a 9.0060.001治疗24 h后6.73±1.35ab 12.12±2.42ab 13.8790.001治疗两周后5.16±0.71abc 11.01±1.23ab 16.7150.001 c

2.3 两组患者治疗前后的FMA评分和BI评分比较 治疗前，两组患者的FMA评分、BI评分比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗两周后，两组患者的FMA评分、BI评分明显升高，且观察组患者的FMA评分、BI评分明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的FMA评分和BI评分比较(±s，分)

表4 两组患者治疗前后的FMA评分和BI评分比较(±s，分)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

组别观察组对照组t值P值例数3636治疗前23.15±3.6122.83±3.540.3790.705治疗两周后66.37±7.23a 45.06±5.27a 14.2910.001治疗前41.62±5.1442.52±5.170.7410.461治疗两周后78.26±8.21a 60.38±7.03a 9.9250.001 FMA BI

2.4 两组患者治疗前后的脑血流情况比较 治疗前，两组患者的脑血流情况比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗两周后，两组患者的脑血流速度明显加快，且观察组患者的脑血流速度明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后的脑血流情况比较(±s，mL/min)

表5 两组患者治疗前后的脑血流情况比较(±s，mL/min)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

组别观察组对照组t值P值例数3636治疗前21.98±3.1422.34±3.580.4540.652治疗两周后36.38±4.27a 24.52±3.23a 13.2910.001治疗前42.82±5.3944.17±5.331.0690.289治疗两周后69.73±7.17a 48.64±5.25a 14.2390.001基底动脉 左侧大脑中动脉治疗前43.26±5.2744.17±5.740.7010.486治疗两周后64.59±7.22a 46.77±5.49a 11.7880.001右侧大脑中动脉

2.5 两组患者的不良反应比较 治疗期间，对照组患者出现梗死灶周围出血1例，牙龈出血2例，观察组患者出现梗死灶周围出血1例，牙龈出血1例，两组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.215，P=0.643)。

3 讨论

缺血性脑卒中主要原因是动脉粥样硬化，临床主要表现为暂时缺血性发作、可逆性缺血性神经功能缺陷、进展性卒中或完全卒中，严重者甚至危及患者生命[12]。相关调查数据显示，脑卒中是导致中国人死亡的首位原因，而脑卒中患者中缺血性脑卒中占比为75%～90%[13]。目前，溶栓治疗为临床常见的有效的脑卒中治疗手段，但溶栓治疗时间窗限定在4.5 h，若超过时间窗则不宜进行溶栓治疗。对于超时间窗患者，临床常规治疗为采用抗血小板聚集药物治疗，而常用的抗血小板药物(阿司匹林和氯吡格雷)起效缓慢，不能完全抑制血小板聚集，往往无法达到预期的治疗效果[14]。替罗非班是一种糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，能够竞争性与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合，阻止纤维蛋白原与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合，从而阻断血小板的交联以及聚集，抑制血栓形成[15]。同时，在药代动力学方面，其半衰期较短(约2 h)，停止替罗非班给药后大约4 h内患者就能恢复正常血小板功能，且药物主要通过肾脏排泄，多以原形通过尿液和粪便排泄，因此使用安全性更高，适用时间窗更长[16]。本次研究结果显示，观察组患者的临床治疗总有效率为91.67%，明显高于对照组的72.22%，与王乐园等[17]的研究报道相似，提示经动脉导管局部替罗非班给药能够更好地缓解超时间窗急性缺血性脑卒中临床症状。

多项研究报道，NIHSS 评分越高，动脉血管狭窄程度越严重，且抗血栓治疗越困难[18-19]。本研究结果发现，两组患者的NIHSS 评分均明显降低，且观察组患者治疗后2 h、24 h、两周的NIHSS 评分明显低于对照组，与PAN 等[20]的研究结果相似，表明经动脉导管局部替罗非班给药对改善超时间窗脑卒中患者神经功能损伤效果更显著。同时本次研究还发现，治疗两周后，两组患者的脑血流速度明显加快，且观察组患者的脑血流速度明显高于对照组，分析其原因可能是，经动脉导管给药可以直接将药物输送到病灶处，使药物能够更快地发挥作用，迅速抑制血栓形成并消除血栓，提高脑部血液循环速度，改善患者神经功能损伤，提示经动脉导管局部替罗非班给药可有效改善超时间窗脑卒中患者脑血流速度。

本研究结果发现，治疗两周后，两组患者的FMA、BI评分明显升高，且观察组患者的FMA评分、BI评分明显高于对照组。这一结果提示，经动脉导管局部替罗非班给药治疗超时间窗急性缺血性脑卒中患者，能够有效改善患者肢体运动功能，提高患者日常生活活动能力。与杜大勇等[21]的研究报道基本一致。分析其原因可能是，替罗非班能够有效稳定血小板功能，抑制血小板聚集，改善病灶组织的血液循环，修复患者神经功能，进而恢复患者肢体运动功能，避免患者产生后遗症，提高患者日常生活活动能力。本次研究还发现，观察组患者未增加出血不良反应，可能的原因是动脉导管局部给药能够以较低剂量达到较高的抗栓效果，但不会影响全身的血流情况，从而避免出现严重全身性出血不良反应。

综上所述，经动脉导管局部替罗非班给药能够显著改善超时间窗急性缺血性脑卒中患者脑血流速度、神经功能损伤，缓解患者肢体运动功能障碍，提高患者日常生活活动能力，且不会增加严重全身性出血不良反应。但本次研究样本数量较少，数据有一定的局限性，需进一步采用大样本临床研究对修复患者神经功能损伤的作用机制进行深入研究。