PSMA分子探针在非前列腺肿瘤中的临床应用

胡园 综述 王朋，代文莉 审校

三峡大学第一临床医学院(宜昌市中心人民医院)核医学科，湖北 宜昌 443003

前列腺癌特异性膜抗原(prostate cancer specific membrane antigen，PSMA)也称为谷氨酸羧肽酶Ⅱ(GCP Ⅱ)、N-乙酰基-L 天冬酰胺-L-谷氨酸肽酶(NAALADase Ⅰ)及叶酸水解酶(FOLH1)，于1987年在转移性前列腺癌细胞系中被发现[1]。PSMA高表达于前列腺癌细胞中，特别是在低分化、激素难治性和转移性前列腺癌中[2-3]。2012年，PSMA分子探针首次成功用于前列腺癌患者的正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography/computed tomography，PET/CT)[4]。由此人们普遍认为PSMA是前列腺癌的特异性靶点，对前列腺癌诊断及治疗具有极高的特异性。但是，随着PSMA 在临床的广泛应用，国内外已有大量研究发现PSMA的表达并不局限于前列腺癌，在其他肿瘤中也同样表达。这些研究进一步加深了对PSMA 临床应用的认识。本文就PSMA PET/CT 在非前列腺癌肿瘤中的临床应用做一系统综述。

1 PSMA分子探针

PSMA是一种Ⅱ型跨膜蛋白，其包括胞内段、跨膜段及胞外段。胞外段是PSMA 的活性部位，含有双核锌指结构，此结构可以增强PSMA与配体结合的亲和力[5]。胞外段与PSMA 配体结合后被内化，保留在溶酶体内[6]，或者被释放在细胞中，分布在细胞内[7]，这使PSMA配体可在细胞内高水平积聚。

PSMA 高表达于前列腺癌中，此前被认为是前列腺癌特异性靶分子，但近年来研究表明，其也在正常组织及其他非前列腺肿瘤中表达。生理情况下，68Ga-PSMA PET/CT 显像时腮腺、颌下腺、泪腺、甲状腺、肾上腺、十二指肠、小肠、脾脏、肝脏、肾脏(近端小管)、胰腺、胃、直肠、睾丸等可见轻、中度显像[8-10]。此外，炎症及多种良恶性肿瘤新生血管的内皮细胞也表达PSMA[11-16]。PSMA 分子探针用于前列腺癌的成像机制已经非常明了，主要是由于PSMA在前列腺癌细胞膜表面高表达。而对于非前列腺癌肿瘤的成像机制，很多研究证实了PSMA在肿瘤新生血管中存在表达[15，17-22]。因此，PSMA分子探针可能针对多种肿瘤进行成像。

2 PSMAPET/CT在非前列腺肿瘤中的临床应用

2.1 肾细胞癌 现有研究证实肾细胞癌新生血管内皮细胞上PSMA 呈高表达。BACCALA 等[23]研究发现PSMA 在76.2%(16/21)的透明细胞癌、31.2%(5/16)的嫌色细胞癌、52.6%(10/19)的肾嗜酸细胞瘤和21.4%(3/14)的移行细胞癌中表达。另外其研究发现PSMA在乳头状癌和血管平滑肌脂肪瘤中不表达[19，24]，这提示PSMA PET/CT可能适用于部分肾细胞癌的显像。2014 年，DEMIRCI 等[25]首次将68Ga-PSMA-11 用于肾细胞癌显像，发现其对肾细胞癌显像明显优于18F-脱氧葡萄糖(FDG)。另部分研究也证实了该观点[26-27]。PSMA PET/CT 在肾细胞癌分期上也有一定价值。原发性或复发性肾细胞癌传统TNM分期主要是依据增强CT，而在转移性肾细胞癌的早期，增强CT 在检测小的转移性病变方面却不敏感[28]。RHEE 等[29]对10例肾细胞癌患者进行68Ga-PSMA PET/CT 扫描，发现其对肾细胞癌检出的敏感性为92.1% (80/87)，阳性预测值为97.2% (35/36)，而CT 检出敏感性为68.6%(61/89)，阳性预测值为80.0%(32/40)。与此同时发现通过68Ga-PSMA PET/CT 检测出一个小的肝转移灶，而此前在增强磁共振、增强CT 及超声中均未发现。DEMIRCI等[25]对1例肾细胞癌术后骨转移的患者分别进行了68Ga-PSMA PET/CT 和18F-FDG PET/CT 显像，结果显示在所有骨转移灶中前者具有更高的摄取值(PSMA SUVmax28.3～35.0，FDG SUVmax5.2～7.2)。综上，68Ga-PSMA PET 对肾癌小病灶以及骨转移的检出有较高的敏感性，有利于肾细胞癌患者的分期，并且指导临床选择合适的治疗方式。

2.2 肺癌 WANG 等[30]采用免疫组织化学的方法对150 例肺癌患者肺组织PSMA 表达情况进行检测，发现在小细胞肺癌和非小细胞肺癌新生血管内皮细胞中PSMA的阳性率分别为70.0%(21/30)和85.1%(74/87)，在肿瘤细胞中PSMA的阳性率分别为0(0/30)和54.0%(47/87)。并且非小细胞肺癌肿瘤细胞和新生血管内皮细胞PSMA 表达水平与患者的年龄和临床病理分期呈负相关。随后更多的研究发现PSMA可以对肺癌进行显像。JOCHUMSEN 等[31]对一例高危前列腺癌患者分别进行68Ga-PSMA PET/CT 和18F-FDG PET/CT成像，发现左肺有一个毛刺状结节病灶，对68Ga-PSMA 摄取增高，而18F-FDG 摄取不高，后经组织学活检证实该病灶为高分化肺腺癌。USMANI等[32]对一例73 岁前列腺癌患者行68Ga-PSMA PET/CT显像，发现肺部有毛刺样结节状病灶，随后组织学证实为肺腺癌。除此之外，68Ga-PSMA PET/CT可以对原发性肺癌的转移灶进行成像。SHETTY等[33]对一例原发性肺癌患者行68Ga-PSMA 成像，发现双侧锁骨上淋巴结对显像剂摄取增高，进行穿刺活检后证实为肺癌转移病灶。但是，68Ga-PSMA PET/CT 成像针对原发性肺癌和转移性肺部肿瘤尚不能做出很好的区分，PYKA 等[34]的研究发现前列腺癌肺转移病灶的平均SUVmax为4.4±3.9，原发性肺癌为5.6±1.6(P=0.408)，二者之间的SUV 范围存在明显的重叠。

2.3 神经胶质瘤 NOMURA等[35]对19例不同分化程度的脑胶质瘤进行PSMA 染色，结果显示正常脑组织微血管(4 例)无PSMA 染色；Ⅰ级胶质瘤血管呈中度染色；Ⅱ级和Ⅲ级胶质瘤无血管染色，但有少量(＜2%)肿瘤细胞染色；Ⅳ级胶质瘤的肿瘤微血管均有强PSMA 染色。SASIKUMAR 等[36]对5 例高级别胶质瘤分别用68Ga-PSMA-11 PET/CT 及18F-FDG PET/CT 进行成像，发现与18F-FDG 相比，68Ga-PSMA-11 显像肿瘤背景比高，能够更好显示肿瘤病灶。MARAFI等[37]对1 例怀疑复发的高级别胶质细胞瘤患者进行18F-PSMA PET/CT 成像，图像显示右侧顶叶病变中有强烈的显像剂摄取，最终经病理证实是胶质母细胞瘤复发。胶质瘤患者的预后与分级密切相关，高级别胶质瘤患者的预后通常较差。因而临床迫切需要更好的方法来对胶质瘤进行分级。目前有研究发现68Ga-PSMA PET/CT 成像似乎有助于区分高低级别的胶质瘤。VERMA 等[38]对10 例最终确诊为胶质瘤的患者分别用68Ga-PSMA-11 PET/CT 及18F-FDG PET/CT 成像。18F-FDG PET/CT 显示高级别胶质瘤有明显的显像剂的摄取，而低级别胶质瘤无摄取，但是由于肿瘤背景比不高，18F-FDG PET/CT 对病灶成像不够清晰。而在68Ga-PSMA-11 PET/CT 成像中有7 例高级别胶质瘤患者(WHO 分级为Ⅳ级)的摄取值明显高于3 位低级别胶质瘤患者(WHO 分级为Ⅱ级)，平均SUVmax分别为16.9 和2.9。由此可见高级别胶质瘤可能比低级别的胶质瘤具有更高的SUVmax。这项研究表明PSMA可能在胶质瘤的分级上有重要价值。此外，目前SALASFRAGOMENLI 等[39]发现在脑放射性坏死灶中PSMA 也存在高摄取，这有可能限制PSMA PET/CT 在脑胶质瘤中的应用，但还需要进一步的临床研究来证实。

2.4 甲状腺癌 BYCHKOV等[40]研究了267个甲状腺肿瘤，发现PSMA在甲状腺肿瘤新生血管内皮细胞中表达率为45.0%(120/267)，其中46.0% (24/52)的滤泡性甲状腺癌、51.0% (61/120)的乳头状癌、50.0%(4/8)的低分化甲状腺癌、40.0% (4/10)的髓样癌、40.0%(4/10)的未分化甲状腺癌、63.0%(15/24)的放射性碘难治性甲状腺癌表达PSMA，在滤泡性腺瘤中的表达为19.0%(8/43)。HEITKÖTTER 等[41]用免疫组化的方法研究了101 个甲状腺肿瘤的样本，发现PSMA在甲状腺癌新生血管表达为57.1% (36/63)，其中58.0%(18/31)的甲状腺乳头状癌、40.0%(4/10)的滤泡状癌、33.3%(4/12)的髓样癌、100.0%(6/6)的低分化甲状腺癌和100.0% (4/4)的间变性甲状腺癌表达PSMA。而在甲状腺良性疾病的新生血管中PSMA表达率为13.2%(5/38)，显著低于甲状腺癌。此外，与分化型甲状腺肿瘤相比，低分化和未分化甲状腺癌的新生血管中PSMA 表达显著升高。MOORE 等[42]的研究也同样证实了分化型的甲状腺癌中有明显的PSMA 表达，且均高于良性甲状腺肿瘤(P＜0.001)。由此可见，新生血管内皮细胞PSMA 的表达在甲状腺癌中很常见，这为临床对甲状腺癌的诊断提供了新思路。KANTHAN 等[43]将68Ga-PSMA PET/CT 运用于一例甲状腺癌患者显像中，其SUVmax为25.3，随后超声引导下穿刺活检证实为滤泡性甲状腺癌。68Ga-PSMA PET/CT也可检出甲状腺癌转移性病灶。LÜTje等[44]对6例18F-FDG 阴性的转移性分化型甲状腺癌患者行68Ga-PSMA PET/CT显像，发现5 例经病理证实的转移灶有PSMA 的摄取。这为患者治疗方式的选择及预后的评估提供了一定的帮助。

2.5 肝癌 TOLKACH 等[45]研究发现，89.9%(323/359)的肝细胞癌新生血管内皮细胞表达PSMA。JIAO 等[46]也做了类似的研究，发现74.0% (76/103)的肝细胞癌新生血管内皮细胞表达PSMA，26.0% (27/103)没有检测到表达，100.0%(103/103)的肝细胞癌肿瘤细胞中未检测到PSMA 表达。此外，该研究还发现肝细胞癌分化越差、肿瘤分期越高或存在淋巴结转移的患者PSMA 表达也越高。这两项研究均显示肝细胞癌新生血管内皮细胞PSMA 呈高表达，这为今后PSMA PET/CT 在肝细胞癌中的应用开拓了前景。起初，很多研究都是通过对前列腺癌患者进行PSMA PET/CT 成像后偶然发现肝脏病灶显影[47-48]。例如，SASIKUMAR 等[48]报道1 例前列腺癌患者行68Ga-PSMA PET/CT 成像，显示肝脏高摄取病灶，随后病检证实为原发性肝细胞癌。KUYUMCU 等[49]对19 例肝细胞癌患者进行68Ga-PSMA PET/CT 成像，发现其中84.0%(16/19)的患者显像呈阳性，其中3 例呈中等摄取，13 例呈高度摄取，SUVmean为17.4±9.0。PSMA PET/CT 在肝细胞癌分期中也有一定价值。ERHAMAMCI 等[50]的研究中提到68Ga-PSMA PET/CT可增加肝脏恶性肿瘤的检出率并指导治疗方式的选择。一例病理证实为肝细胞癌的患者分别进行18F-FDG PET/CT 和68Ga-PSMA PET/CT 成 像，病 灶SUVmax分别为7.6和20.3。由此可见，68Ga-PSMA PET/CT在肝癌显像中呈现一定优势。相比18F-FDG而言，肝癌病灶对68Ga-PSMA 的高摄取可提高原发灶的检出率，有助于肝癌分期，指导临床选择更加合适的治疗方案。

2.6 乳腺癌 WERNICKE等[51]对106例AJCC分期为Ⅰ～Ⅳ期乳腺癌患者的肿瘤切片行免疫组化检测，发现在74.0% (68/92)的原发性乳腺癌和100.0%(14/14)的转移性乳腺癌中肿瘤新生血管PSMA表达呈阳性，而在正常乳腺组织或癌细胞中均未检测到PSMA 的表达。TOLKACH 等[52]的研究中不仅发现60.0%(189/315)的乳腺癌患者新生血管内皮细胞PSMA 表达呈阳性，还发现三阴性乳腺癌中PSMA 表达率最高(比其他类型的乳腺癌高4～5 倍)。SATHEKGE等[53]对19 例女性患者(分别为9 例新诊断的乳腺癌患者，5 例局部复发，5 例在治疗前发生转移)行68Ga-PSMA PET/CT 成像，在检测到的81 个病灶中，84.0%(61/81)的病灶呈现PSMA 高摄取，同时发现乳腺癌远处转移的病灶对PSMA 的摄取程度明显高于原位灶或者局部复发灶，以上结论在KASOHA等[54]的研究中也得到证实。除此之外，SATHEKGE等[55]的研究显示68Ga-PSMA PET/CT 同18F-FDG PET/CT 类似，可以对乳腺癌转移灶进行显示。总之，这些发现表明，PSMA可作为乳腺癌成像的靶点，且对转移性乳腺癌及三阴性乳腺癌成像效果更佳。

2.7 其他 除了上述肿瘤外，PSMA PET/CT 还可以针对结肠癌[18]、多发性骨髓瘤[56]、胃肠间质瘤[57]、输尿管移性上皮细胞癌[58]等恶性肿瘤进行成像。此外，目前也有PSMA PET/CT 针对良性病变成像的病例报道，例如：血管脂肪瘤[16]、肾上腺腺瘤[59]、结节病[60-61]、炎性病变[62-64]等，但其价值仍需要大样本的研究进一步证实。

3 小结

越来越多的研究表明，PSMA 在多种非前列腺肿瘤中表达，尤其是在肿瘤相关的新生血管内皮细胞中。此前认为PSMA 是前列腺癌特异性靶点的观念也已逐渐过时。客观全面认识PSMA的表达规律，有助于更好地发挥PSMA 分子探针在前列腺癌和其他肿瘤中的应用价值，避免误诊，从而更好地为临床和患者服务。