右美托咪定对颅内肿瘤切除患者血流动力学的影响及脑保护效应研究

武辉，薛荣亮，李雪丹，陈皎

1.西安交通大学，陕西 西安 710048；2.西安交通大学第二附属医院麻醉科，陕西 西安 710004；3.汉中市中心医院麻醉科，陕西 汉中 723000

外科手术是颅脑肿瘤主要治疗手段，尽管目前手术患者死亡率已大大降低，但手术牵拉、压迫及缺血再灌注损伤等均会加重脑肿瘤患者脑损伤，因此，围术期采取措施保护脑组织，降低术中脑损伤是提高颅脑肿瘤手术患者预后的重要措施[1-2]。右美托咪定是一种高选择性α2肾上腺能受体激动剂，具有镇痛、镇静、抑制交感神经系统活性及维持血流动力学稳定等作用，在临床中应用十分广泛[3]。既往研究认为，右美托咪定用于麻醉前可减少麻醉药物使用，维持血流动力学稳定及降低术后并发症发生风险[4-5]。本研究探究了右美托咪定对肿瘤切除患者血流动力学的影响，并探讨其在脑保护方面的作用及机制，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 前瞻性选取西安交通大学第二附属医院2018 年6 月至2020 年6 月间收治的择期行颅内肿瘤切除术的68例患者纳入研究。纳入标准：年龄18～60 岁；美国麻醉医师协会(American Association of Anesthesiologists，ASA)分级[6]为Ⅰ～Ⅱ级；术前完善各项检查且显示正常；对本研究知情并签署同意书。排除标准：合并心肺疾病、肝肾功能不全或糖尿病等其他全身性疾病者；存在认知功能障碍或精神性疾病者；术前使用相关镇静药物或抗交感神经药物者；有麻醉药物过敏史者；术中发生颅内出血者。采用随机数表法将患者分为右美托咪定组和对照组，每组34 例。两组患者的年龄、性别、ASA 分级、体质量指数、肿瘤大小等一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会批准。

表1 两组患者的一般资料比较[±s，例(%)]

表1 两组患者的一般资料比较[±s，例(%)]

组别右美托咪定组对照组t/χ2值P值例数3434男/女(例)19/1521/130.2430.622年龄(岁)44.52±7.2945.01±8.220.2600.796 ASA分级(Ⅰ/Ⅱ级)3/315/290.5670.452体质量指数(kg/m2)24.41±3.4123.86±2.960.7100.480肿瘤大小(cm3)27.15±4.4426.81±5.010.2970.768

1.2 麻醉方法 两组患者入室后均行心电、血氧饱和度监测，桡动脉置管监测桡动脉血压。建立外周静脉通路，面罩吸氧，流量为3 L/min。右美托咪定组在麻醉诱导前30 min 给予右美托咪定(国药准字H20090248，江苏恒瑞医药股份有限公司)泵注，给药剂量为0.1 μg/kg，于15 min 内输注完毕，随后以0.5 μg/(kg·h)速率输注至术毕前1 h；对照组麻醉诱导前给予等量生理盐水静脉泵注，给药方法同右美托咪定组。麻醉诱导：依次给予咪达唑仑0.1 mg/kg、芬太尼4 μg/kg、顺阿曲库铵0.2 mg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg静脉注射；气管插管后进行机械通气，呼吸参数为潮气量8～10 ml/kg，吸呼比为1∶2，呼吸参数维持30～35 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)。麻醉维持：给予异丙酚3～10 mg/(kg·h)、瑞芬太尼0.05～0.2 μg/(kg·h)、顺阿曲库铵0.1 mg/(kg·h)，给予七氟醚1～2%吸入；术中维持BIS 为40～50，血压波动不超过基础值的20%；手术结束前30 min 停止吸入七氟醚及顺阿曲库铵，缝皮时停止给予瑞芬太尼及异丙酚。

1.3 观察指标与检测方法 (1)血流动力学变化：于麻醉诱导前(T0)、切皮即刻(T1)、取瘤完毕(T2)、术毕(T3)、术后6 h (T4)记录两组患者的平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)、心率(heart rate，HR)、血氧饱和度(blood oxygen saturation，SpO2)指标。(2)术后情况：记录两组患者的苏醒时间、拔除气管导管时间等情况。其中苏醒时间为术毕至呼叫可睁眼及可完成简单指定动作的时间；拔除气管导管时间为术毕至拔除气管导管的时间。(3)血清学指标：于T0、T3、术后24 h(T5)、术后3 d(T6)采集两组患者的静脉血，离心分离血清，采用酶联免疫吸附法测定血清S-100β蛋白、神经元特异性烯醇化酶(neural specific enolase，NSE)、神经胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)、肿 瘤 坏 死 因 子α (tumor necrosis factor α，TNF-α)及白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平，血清S-100β蛋白试剂盒由上海酶联生物科技有限公司提供，NSE 试剂盒由上海信裕生物科技有限公司提供，GFAP试剂盒由武汉华美生物工程有限公司提供；TNF-α及IL-6 试剂盒由北京晶美生物工程有限公司提供，实验操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.4 统计学方法 应用SPSS22.0 统计学软件进行数据分析。计数资料组间比较采用χ2检验；计量资料符合正态分布，以均数±标准差(±s)表示，组内两个时间点比较行配对样本t 检验，同一时间点组间比较行独立样本t 检验。以P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者各时间点的血流动力学指标比较 两组患者T0 时间点时的MAP、HR、SpO2等指标比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；与T0 比较，右美托咪定组患者T1～T4 时间点的MAP 及T2～T4 时间点的HR 降低，对照组T1 时间点MAP 降低，T2、T3 时间点HR 降低，差异均具有统计学意义(P＜0.05)；右美托咪定组患者T2～T4 时间点的MAP、HR 水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者各时间点的血流动力学指标比较(±s)

表2 两组患者各时间点的血流动力学指标比较(±s)

注：与本组T0比较，aP＜0.05。

指标MAP(mmHg)HR(次/min)SpO2(%)组别右美托咪定组对照组t值P值右美托咪定组对照组t值P值右美托咪定组对照组t值P值例数343434343434 T096.72±15.6395.82±16.220.2330.81782.14±7.6380.71±6.930.8090.42198.22±1.5698.07±1.490.4050.687 T189.26±14.28a 88.34±15.93a 0.2510.80380.22±6.9378.61±6.810.9660.33897.93±1.2898.07±0.990.2520.802 T286.25±6.23a 92.41±7.163.7840.00170.15±7.61a 77.64±8.26a 3.8890.00197.01±1.4497.27±1.040.8530.397 T385.26±7.61a 94.17±8.224.6380.00168.91±7.44a 75.61±8.52a 3.4540.00197.04±0.8897.01±0.890.1400.889 T484.67±7.1392.61±6.374.8420.00169.53±6.2877.41±7.124.8400.00196.82±0.7997.07±0.721.3640.177

2.2 两组患者术后苏醒情况比较 右美托咪定组患者术后苏醒时间、拔除气管导管时间明显短于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者术后苏醒情况比较(±s,min)

表3 两组患者术后苏醒情况比较(±s,min)

组别右美托咪定组对照组t值P值例数3434苏醒时间24.12±7.5628.01±8.032.0570.044拔除气管导管时间28.61±7.4436.61±11.043.5040.001

2.3 两组患者各时间点的脑损伤相关指标比较 两组患者T0、T3 时间点时的S-100β、NSE、GFAP比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；与T0 时间点比较，两组患者T3～T6 各时间点的S-100β、NSE、GFAP均升高，差异均有统计学意义(P＜0.05)；T4～T5 时间点右美托咪定组患者的血清S-100β、NSE、GFAP明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)；而T6 时间点两组S-100β、NSE、GFAP比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表4。

表4 两组患者各时间点的脑损伤相关指标比较(±s)

表4 两组患者各时间点的脑损伤相关指标比较(±s)

注：与本组T0比较，aP＜0.05。

指标S-100β NSE GFAP组别右美托咪定组对照组t值P值右美托咪定组对照组t值P值右美托咪定组对照组t值P值例数343434343434 T00.26±0.100.30±0.111.5680.1212.88±0.662.86±0.590.1320.8960.24±0.080.26±0.071.0970.277 T31.14±0.41a 1.27±0.39a 1.3390.1852.69±0.62a 2.86±0.64a 1.1120.2700.31±0.07a 0.29±0.09a 1.0230.310 T41.56±0.34a 1.84±0.35a 3.3460.0013.17±0.76a 4.81±0.83a 8.4970.0010.44±0.09a 0.59±0.12a 5.8310.001 T51.67±0.42a 2.81±0.56a 9.4960.0014.22±0.83a 5.38±1.02a 5.1440.0010.82±0.17a 1.11±0.33a 4.5550.001 T61.59±0.52a 1.71±0.62a 0.8650.3903.16±0.63a 3.33±0.77a 0.9970.3230.35±0.06a 0.36±0.07a 0.3210.529

2.4 两组患者各时间点的血清炎症相关指标比较 T0时间点两组患者的血清TNF-α、IL-6水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；与T0时间点比较，T3～T6时间点两组患者的TNF-α、IL-6水平升高，差异均有统计学意义(P＜0.05)；T3～T5时间点，右美托咪定组患者的血清TNF-α、IL-6水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，而T6时间点两组患者的TNF-α、IL-6水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表5。

表5 两组患者各时间点的血清炎症相关指标比较(±s,ng/L)

表5 两组患者各时间点的血清炎症相关指标比较(±s,ng/L)

注：与本组T0比较，aP＜0.05。

指标TNF-α IL-6组别右美托咪定组对照组t值P值右美托咪定组对照组t值P值例数34343434 T010.22±2.0410.29±1.670.1550.87720.22±3.9621.66±4.281.4400.155 T329.61±9.63a 35.62±8.64a 2.7090.00934.16±8.62a 38.61±9.63a 2.0080.049 T455.29±8.52a 88.96±10.72a 14.3370.00155.82±13.29a 89.63±22.14a 7.6350.001 T549.61±8.34a 90.14±11.76a 16.3920.00170.28±15.93a 108.42±30.29a 6.4980.001 T617.86±5.14a 19.71±5.55a 1.4260.15929.63±8.29a 33.78±9.56a 1.9120.060

3 讨论

维持术中血流动力学稳定是各类手术麻醉的重要目标，对于脑肿瘤手术患者更甚。右美托咪定是一种肾上腺素受体激动剂，可通过抑制交感神经兴奋从而起到镇痛镇静效果，另外也可通过调节儿茶酚胺水平以控制血压[7]。本研究结果显示，在麻醉诱导前使用右美托咪定组患者MAP、HR 等血流动力学指标均低于未使用右美托咪定的组别，差异具统计学意义，提示右美托咪定可维持术中血流动力学稳定、降低心血管压力的作用，与既往林赛娟等[8]、周南等[9]研究结果一致。对患者术后苏醒时间及术后拔管时间等方面的指标进行比较，右美托咪定组别患者时间均较常规处理组别更短，进一步提示右美托咪定可能维持术中稳定，降低脑血流波动，促进术后更快的复苏。国外一项研究证实，麻醉诱导前使用右美托咪定可缩短患者术后苏醒时间及苏醒期躁动发生率[10]；但杨雄眺等[11]研究证实麻醉诱导前使用右美托咪定虽可降低术后疼痛及躁动发生率，但对术后麻醉苏醒时间、拔管时间均无明显影响，右美托咪定在促进麻醉后复苏的效果仍需进一步验证。目前认为右美托咪定一方面可降低脑缺血时线粒体膜通透性，另一方面可减少神经递质的释放降低交感神经的兴奋[12]。

为进一步探究右美托咪定的脑保护作用效应，本研究对术中脑损伤相关标志物进行研究。其中S-100β是一种酸性钙结合蛋白，由星型胶质细胞合成及分泌。NSE 是存在于神经元及内分泌细胞中的特异性物质，当脑组织发生缺血时，血脑屏障受损。S-100β蛋白及NSE均可流至脑脊液，随后经血脑屏障进入血液循环内，使血清中浓度升高[13]。GFAP 是星状胶质细胞特异性标志物，脑损伤后星状胶质细胞可发生胶质化反应，GFAP 释放增加并经受损血脑屏障进入血液循环[14]。因此，检测上述3种物质在血清中的变化可一定程度观察术中脑损伤程度，且这些指标的变化早于临床表现，对于脑损伤的检测效果更好。结果显示，使用右美托咪定组别患者血清S-100β、NSE、GFAP 各指标低于对照组，提示右美托咪定对脑损伤有一定保护作用。林佳惠等[15]开展的一项动物实验表明，右美托咪定可明显降低神经病理性疼痛大鼠脊髓GFAP 蛋白的表达；林宗钦等[16]也证实颅脑损伤患者使用右美托咪定术后镇静后血清NSE、GFAP 水平明显降低。本研究与前人研究结果类似。

既往研究认为，炎症反应在脑损伤发生发展过程中可能发挥重要作用，围手术期应激因素可诱发全身炎症反应，大量炎性介质及细胞因子进入血液使血脑屏障内皮细胞发生损伤并进入大脑，导致神经损伤或功能性障碍的产生[17]。本研究对术中及术后TNF-α、IL-6等细胞因子进行检测，其中TNF-α主要由巨噬细胞、内皮细胞及淋巴细胞等分泌，是炎症瀑式反应中最重要的内源性介质之一；IL-6是可诱导急性期炎症反应发生的重要细胞因子[18]，本研究结果显示，右美托咪定组患者血清TNF-α、IL-6 水平低于对照组，提示右美托咪定可能可通过抑制炎症因子的表达从而发挥脑保护作用。既往有基础研究表明，右美托咪定可作用于延髓受体，刺激胆碱能系统，降低交感张力，抑制炎症因子的表达从而发挥脑保护作用[19]；临床研究也表明，右美托咪定可降低神经外科手术患者TNF-α、IL-6 等细胞因子的表达[20]。本研究进一步证实这一作用。

综上所述，右美托咪定可降低脑肿瘤手术患者血流动力学波动，促进术后认知功能恢复，抑制炎症因子释放从而降低脑损伤可能为脑保护作用的机制之一。