脑胶质瘤患者围术期免疫功能变化及其与术后感染的关系

巨涛，刘增强，亓乾伟，岳新鹏，王鑫超，宋波

延安大学咸阳医院神经外科，陕西 咸阳 712000

胶质瘤属于颅内常见原发性肿瘤，起源于神经胶质细胞，占原发性颅内肿瘤的30%～40%[1]。与其他的肿瘤类型相比，脑胶质瘤患者通常预后情况较差，中位生存期甚至不足1年，复发率高[2]。目前相关研究表明，脑胶质瘤的发生与机体免疫功能失调关系密切，正常情况下机体因为血脑屏障存在，中枢神经系统可逃避免疫功能导致的损伤，机体发生病理变化后，血脑屏障受到破坏，使淋巴细胞进入中枢中发挥作用[3-4]。细胞免疫在机体抗肿瘤过程具有主导地位，T淋巴细胞亚群是人体主要细胞免疫系统，T 淋巴细胞计数及功能变化和肿瘤的发生、发展、扩散相关。如何预防胶质瘤术后感染的发生，是现阶段疾病手术治疗临床关注和研究的重点之一。李锡清等[5]研究认为外周血T 淋巴细胞计数水平与术后免疫过度抑制相关，并认为T 淋巴细胞计数可作为预测术后感染发生的重要指标。本研究通过观察脑胶质瘤患者术前与术后外周血T淋巴细胞计数水平变化，探讨其与术后感染发生的关系，旨在为疾病术后感染的早期预防和治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 前瞻性选取延安大学咸阳医院2015 年4 月至2021 年9 月收治的67 例脑胶质瘤患者作为研究对象。其中男性36 例，女性31 例；年龄43～78岁，平均(61.95±7.22)岁；按世界卫生组织(WHO)中枢神经系统肿瘤分类标准[6]，其中低级别24例(Ⅰ级4 例，Ⅱ级20例)，高级别43例(Ⅲ级27 例，Ⅳ级16例)。纳入标准：(1)手术及组织病理证实为脑胶质瘤；(2)预计生存期＞3个月。排除标准：(1)合并脑外伤或脑手术病史者；(2)合并颅内占位、血管畸形等疾病者；(3)合并严重颅内压增高或脑疝者；(4)术后复发再次行手术治疗者；(5)术前接受放疗、化疗、免疫治疗者；(6)术前合并免疫疾病或存在感染者。根据患者术后感染发生情况分为感染组14例(其中呼吸系统感染9例，颅内感染2例，手术切口感染1例，泌尿系统感染1例，胃肠道感染1 例)和未感染组53 例。本研究经医院伦理委员会批准，患者家属知情同意。

1.2 术后感染判断 术后密切观察患者病情变化，观察术后症状、体征，评估患者是否发生医院感染，若有疑似感染征象，及时留取血、痰、尿、粪等标本检查病原学，医院感染诊断标准参照卫生部《医院感染诊断标准》[7]。

1.3 标本采集及检测 患者于术前1 d及术后第1天采集外周静脉血3 mL，应用Fascantoll临床型流式细胞仪，通过直接免疫荧光法，检测外周血T淋巴细胞CD3+、CD4+、CD8+计数水平。

1.4 统计学方法 应用SPSS22.0 统计学软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示，两组均数比较采用t 检验，计数资料比较采用χ2检验，采用多因素Logistic 回归分析筛选出术后感染的危险因素，并通过受试者工作特征曲线(ROC)评估外周血T淋巴细胞CD3+、CD4+、CD8+计数水平对术后感染发生的评估效能。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 感染组与未感染组患者的基线资料比较 两组患者的性别、年龄、糖尿病史比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；感染组患者的手术时间≥6 h、病理分期高级别、未预防性使用抗生素患者感染率明显高于未感染组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 感染组与未感染组患者的基线资料比较[例(%)]

2.2 感染组与未感染组患者手术前后的外周血T 淋巴细胞计数水平比较 感染组与未感染组患者术后1 d CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均较术前1 d降低，差异均有统计学意义(P＜0.05)，但感染组与未感染组患者术后1 d的CD8+与术前比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；感染组患者术前1 d、术后1 d 的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明显低于未感染组，CD8+水平明显高于未感染组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 感染组与未感染组患者手术前后的外周血T淋巴细胞计数水平比较(±s)

表2 感染组与未感染组患者手术前后的外周血T淋巴细胞计数水平比较(±s)

注：与本组术前1 d比较，aP＜0.05。

组别感染组未感染组t值P值例数1453术前1 d 56.92±6.1963.03±6.013.3630.001术后1 d 51.30±5.97a 56.43±4.86a 3.3470.001术前1 d 31.05±3.8934.89±3.653.4540.001术后1 d 22.14±3.30a 26.08±2.93a 4.3590.001术前1 d 34.19±3.0530.65±3.173.7440.001术后1 d 33.36±3.4230.18±2.983.4430.001术前1 d 0.91±0.111.14±0.126.4830.001术后1 d 0.66±0.090.86±0.106.7860.001 CD3+(%) CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+

2.3 T 淋巴细胞计数对脑胶质瘤患者发生术后感染的预测效能 外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+在脑胶质瘤患者发生术后感染的预测效能ROC 曲线下面积(AUC)分别为0.693、0.724、0.686、0.821，其中CD4+/CD8+评估效能高于CD3+、CD4+、CD8+计数，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3 和图1。

图1 T淋巴细胞计数对脑胶质瘤患者发生术后感染预测效能的ROC曲线分析

表3 T淋巴细胞计数对脑胶质瘤患者发生术后感染的预测效能

2.4 影响脑胶质瘤患者发生术后感染的因素 纳入多因素Logistic 回归模型，以术后感染结果作为因变量，并进行赋值，手术时间(＜6 h=0，≥6 h=1)，病理分期(低级别=0，高级别=1)、预防性使用抗生素(否=0，是=1)、CD3+(＜53.97%=0，≥53.97%=1)、CD4+(＜24.08%=0，≥24.08%=1)、CD8+(＜31.87%=0，≥31.87%=1)、CD4+/CD8+(＜0.73=0，≥0.73=1)，经Logistic多因素回归分析结果显示，手术时间≥6 h、病理分期高级别、术后1 d CD8+高表达是术后感染发生的独立危险因素(P＜0.05)，术后1 d CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高表达水平、预防性使用抗生素是预防术后感染发生的保护因素(P＜0.05)，见表4。

表4 影响脑胶质瘤患者发生术后感染的多因素Logistic回归分析

3 讨论

神经胶质瘤是由神经外胚层衍化而来的胶质细胞发生的一大类原发性颅内肿瘤总称，多数患者远期疗效差，恶性胶质瘤即使通过手术、放疗化疗等综合治疗后仍易复发[8]。胶质瘤发生、发展和机体免疫功能失调有关，其中细胞免疫在其中具有关键性作用。

大量研究发现，肿瘤细胞增生、增殖往往伴有免疫应答减弱，机体免疫程度和机体对肿瘤的负担成正比，机体免疫抑制越强，对肿瘤形成的负担也随之加重[9]。T淋巴细胞是胸腺中成熟的淋巴细胞，执行细胞免疫功能，调节免疫细胞生长分化，外周血T淋巴细胞计数水平可侧面反映患者免疫功能变化以及健康状态，T淋巴细胞作为免疫效应细胞可直接杀伤靶细胞，辅助其他免疫细胞分化，调节免疫应答[10]。T 淋巴细胞主要可分为CD4+及CD8+T淋巴细胞两个亚群，二者之间既相互协作又存在相互制约关系，共同维持机体内环境稳定；CD3+是所有T 淋巴细胞表面标志，可反映总T 淋巴细胞情况[11-12]。因此通过研究外周血CD3+、CD4+及CD8+T淋巴细胞的量及比值可了解患者机体细胞免疫反应。

研究表明了脑胶质瘤患者存在细胞免疫功能低下[13]。本研究中脑胶质瘤患者发生与未发生术后感染患者术后1 d外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均低于术前1 d，说明患者术后细胞免疫功能进一步降低。影响患者围术期细胞免疫功能的因素较多，其中手术创伤导致的过度应激反应会抑制患者免疫功能，此外术中麻醉、术后疼痛等均可引起患者免疫功能的紊乱。脑胶质瘤围手术期可引起机体下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱，皮质醇、儿茶酚胺等分泌增加，影响白细胞趋化，进而抑制细胞免疫[14-15]。以上结果表明在脑胶质瘤围手术期患者T淋巴细胞免疫功能低下，临床可在手术前后采取必要措施如药物或营养加强等措施来提高患者免疫功能。

进一步分析脑胶质瘤围术期患者免疫功能与术后感染发生的关系，结果显示，感染组患者围术期T淋巴细胞CD3+、CD4+计数水平低于未感染组，CD8+计数水平高于未感染组。CD4+T 淋巴细胞计数水平降低时，人体免疫力下降明显，易感染条件致病菌。感染组患者T淋巴细胞对抗原及促细胞分裂剂刺激的T淋巴细胞增殖反应降低，T淋巴细胞凋亡致总数降低，亚群结构发生变化，这可能是感染组患者CD3+、CD4+计数水平明显降低的原因。本研究中Logistic 回归分析结果显示术后1 d CD8+高表达是术后感染发生的独立危险因素，术后1 d CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高表达是预防术后感染发生的保护因素，患者外周血T淋巴细胞亚群发生变化，免疫功能受损，从而增加了并发感染的风险。分析T淋巴细胞计数在脑胶质瘤患者术后感染中的预测价值，结果显示综合分析T 淋巴细胞CD4+/CD8+水平预测术后感染发生ROC 曲线下面积0.821，具有较高的预测效能。

综上所述，脑胶质瘤患者术后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平较手术前降低，围术期CD8+高表达、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+低表达可增加术后感染发生风险，T淋巴细胞计数水平可作为术后感染风险预测指标之一。