室间隔缺损患儿血清BNP、Cys⁃C及CGRP水平与肺动脉高压的关系

吕志刚 马树峰 刘丽娟 潘曙明

室间隔缺损（Ventricular septal defect，VSD）是指胎儿在胚胎期室间隔发育不完全，是临床常见的先天性心脏病，占我国先天性心脏病总数的50%，其中有40%的患儿合并其他畸形存在［1］。VSD 是导致患儿心功能衰竭的常见原因，严重影响患儿生活质量、生命安全。肺动脉高压（Pulmo⁃nary hypertension，PH）是VSD 患者常见的并发症之一，与患者治疗效果、预后有密切的联系，寻找合适的方式预测患儿PH 发生机率，对患者治疗、预后有积极意义［2］。脑钠肽（Brain natriuretic peptide，BNP）存在于心肌细胞中，在血液中的代谢水平与心室体积、压力成正比，是临床评估心功能的客观参数［3］。胱抑素⁃C（Cystatin⁃C，Cys⁃C）可在所有有核细胞内表达，具有调控细胞内外蛋白水解的作用，可使细胞避免不适当的内、外源性蛋白酶水解［4］。降钙素基因相关肽（Cal⁃citonin gene related peptide，CGRP）是舒血管活性多肽，可诱导多类细胞进行分化增殖，以往研究发现，PH 的形成与发展和CGRP 密切相关［5］。本文将通过了解VSD 患儿血液中BNP、Cys⁃C 及CGRP 表达水平，分析三因子与PH 的关系，以期为临床防治VSD 合并PH 提供理论依据，开辟更为有效的防治途径。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年4月至2020年5月河南省濮阳市人民医院收治的41 例VSD 患儿作为VSD 组，以及同期收治的38 例VSD 合并PH 患儿作为VSD合并PH 组。VSD 合并PH 组男24 例，女14 例，平均年龄（6.59±2.16）岁；VSD 组男26 例，女15 例，平均年龄（6.87±2.55）岁。两组一般资料上比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经院医学伦理委员会批准通过。

纳入标准：①临床资料完整；②患儿监护人知晓本次研究，签署知情同意书；③经X 线胸片确诊：X 线检查可见肺纹理轻度增多；或肺纹理明显增多，肺动脉段突出肺门动脉扩张，甚至可见“肺门舞蹈“征，左右心室增大［6］；④VSD 合并PH 组符合《中国肺动脉高压诊断与治疗指南（2021 版）》中相关诊断标准［7］；排除标准：①合并慢性阻塞性肺疾病、肺栓塞、结缔组织疾病、门静脉疾病等；②由于其他原因所引起的PH；③合并存在其他心脏疾病者；④合并存在恶性肿瘤者。

1.2 方法

1.2.1 PH 分级检测［7］

根据患者超声心动图检测结果，按照伯努利方程计算肺动脉压，根据肺动脉压将VSD 合并PH组进行分级：轻度：肺动脉压35～45 mmHg，中重度：肺动脉压>45 mmHg。

1.2.2 BNP、Cys⁃C 及CGRP 水平检测

在患者入院后抽取外周静脉血液5 mL，使用半径为10 cm 的离心机离心，转速为3 500 r/min，时间5 min，取上清放置-80°冰箱内待检。使用免疫荧光法检测BNP，仪器为美国雅培公司提供全自动免疫分析仪（AXSYM REF：37000），试剂为仪器配套试剂，参考值：0～30 pg/mL；使用改良免疫比浊分析法检测Cys⁃C，检测仪器为德国BNProS⁃peed 全自动特定蛋白分析仪及其配套试剂，参考值：0.51～1.09 mg/L；使用酶联免疫法检测CGRP，试剂盒由美轩生物科技有限公司提供，参考值：100～600 pg/mL。所有操作均严格按照试剂所配套说明书进行。

1.3 统计学方法

采用SPSS 18.0 软件进行统计分析，计量资料采用（±s）表示，采用t检验；计数资料采用n（%）表示，并采用χ2检验，使用Pearson检验分析BNP、Cys⁃C 及CGRP 与肺动脉压分级相关性；使用多元Logistic回归分析影响VSD 合并PH 的危险因素，以P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组BNP、Cys⁃C 及CGRP 水平比较

VSD 合并PH 组BNP、Cys⁃C 水平均明显高于VSD 组，CGRP 明显低于VSD 组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组BNP、Cys⁃C 及CGRP 水平比较（±s）Table 1 Comparison of BNP，Cys⁃C and CGRP levels between the 2 groups（±s）

表1 两组BNP、Cys⁃C 及CGRP 水平比较（±s）Table 1 Comparison of BNP，Cys⁃C and CGRP levels between the 2 groups（±s）

组别VSD 组VSD 合并PH 组t 值P 值n 41 38 BNP（pg/mL）45.25±10.26 88.72±15.41 14.858<0.001 Cys⁃C（mg/L）1.12±0.32 3.58±1.20 12.655<0.001 CGRP（pg/mL）68.49±10.49 27.36±4.65 22.223<0.001

2.2 不同肺动脉压分级患儿BNP、Cys⁃C 及CGRP水平比较

轻度组17 例，中重度组21 例，中重组BNP、Cys⁃C 水平均明显高于轻度组，CGRP 明显低于轻度组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 不同肺动脉压分级患儿BNP、Cys⁃C 及CGRP 水平比较（±s）Table 2 Comparison of BNP，Cys⁃C and CGRP levels in children with different pulmonary artery pressure grades（±s）

表2 不同肺动脉压分级患儿BNP、Cys⁃C 及CGRP 水平比较（±s）Table 2 Comparison of BNP，Cys⁃C and CGRP levels in children with different pulmonary artery pressure grades（±s）

组别轻度组中重度组t 值P 值n 17 21 BNP（pg/mL）82.67±10.26 93.63±13.54 2.755 0.009 Cys⁃C（mg/L）1.89±0.16 4.96±1.22 10.277<0.001 CGRP（pg/mL）40.50±5.12 16.75±4.44 15.311<0.001

2.3 BNP、Cys⁃C 及CGRP 与肺动脉压分级相关性

经Pearson 检验可知，BNP、Cys⁃C 与肺动脉压分级为正相关（r=0.751、0.862，P均<0.05），CGRP 与肺动脉压分级为负相关（r=-0.411，P=0.05）。

2.4 影响VSD 合并PH 的危险因素分析

经多元Logistic回归分析可知，BNP、Cys⁃C 升高、CGRP 降低、年龄<6 岁是导致VSD 合并PH 的独立危险因素（P<0.05）。见表3。

表3 影响VSD 合并PH 的危险因素分析Table 3 Analysis of risk factors affecting VSD combined with PH

3 讨论

VSD 合并PH 者治疗以氧疗、强心、利尿等为主，早期对患者做出明确诊断，是提高诊疗效果以及改善预后的关键。

BNP 在心室肌内合成并分泌，是反映心功能的有效指标，在临床中应用广泛，也是辅助诊断心力衰竭的重要指标［7］。Cys⁃C 为半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族中的一员，属于低分子量的分泌性蛋白质，可反映肾小球滤过率，是衡量肾小球的理想指标［8］。以往研究发现，在冠心病以及心脏结构异常等心脏疾病患者中，Cys⁃C 表达明显上调，且Cys⁃C 水平上调可增加心室壁的厚度，使心肌顺应性降低，最终导致患者出现心舒张功能不全［9］。CGRP 是心血管调节肽，其舒血管活性更高，为目前已知的机体内最强扩血管物质［10］。CGRP 是一种心血管调节肽，其舒血管活性远比腺苷、5⁃羟色胺和P 物质强，且作为广谱血管扩张剂，CGRP 可有效地舒张肺动脉与肺静脉，避免机体由于缺氧而引起肺血管收缩［11］。以往研究证实，CGRP 可促进心肌缺血功能的恢复，对心血管系统有保护作用［12］。明确BNP、Cys⁃C 及CGRP 三者在VSD 合并PH 患儿中的表达及其临床意义，可为临床诊疗与预防VSD 合并PH 提供新的思路。

本研究中，不论有无合并PH 患儿血液中BNP、Cys⁃C 及CGRP 水平表达均异常，而合并PH者BNP、Cys⁃C 水平明显高于VSD 组，CGRP 水平则明显降低。不同肺动脉压分级患儿中，中重组BNP、Cys⁃C 水平均明显高于轻度组，CGRP 明显低于轻度组。分析原因为：①VSD 对机体心脏收缩功能有明显影响，导致心脏长期处于代偿性加强收缩，心脏体积增大，心室壁也随之被拉伸，可刺激心室肌合成分泌BNP 前体增加；BNP 前体进入到血液中后分解出BNP，因此BNP 在血液中水平增加［13］。②不论是VSD 或PH 均可影响机体血流动力学，对肾脏血流状况造成不良影响，机体肾功能随之下降，Cys⁃C 是反应肾功能的敏感指标，肾功能下降，其水平升高［14］。③VSD 患儿肺血流量增多，肺组织充血，使CGRP 处于反馈性抑制状态，血液中CGRP 水平明显下降［15］。肺血流量增加后，肺动脉剪切力增加，血管内皮结构、功能均发生改变，导致血管内细胞生产CGRP 量降低，收缩血管物质合成增加，缩血管、舒血管之间稳定性失衡，导致CGRP 对心血管系统保护作用降低，同时也减弱CGRP 对血管内皮素（Endothelin，ET）的拮抗作用，肺血管收缩能力增加，从而促进PH 发生和发展［16］。进一步行相关性和危险因素分析显示，BNP、Cys⁃C 与肺动脉压分级为正相关，CGRP与肺动脉压分级为负相关；BNP、Cys⁃C 升高、CGRP 降低是导致VSD 合并PH 的独立危险因素，与以往研究结果相符［17］。说明通过了解患儿血液中BNP、Cys⁃C 及CGRP 水平变化可评估患者PH情况，在临床中对于BNP、Cys⁃C 升高、CGRP 降低者需要注意预防PH 发生。

综上所述，VSD 合并PH 者血清BNP、Cys⁃C升高、CGRP 下降，BNP、Cys⁃C 及CGRP 在一定程度上可预测PH 发生。