血清整合素β3、LIF水平对多囊卵巢综合征病情及合并不孕的评估价值

吴琼丽 白剑 邓颂

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是常见的妇科内分泌疾病，以不排卵或排卵稀发、高雄激素血症及高胰岛素血症为主要的临床特征，是目前造成女性不孕的最常见病因之一。近些年关于PCOS 合并不孕的研究不断深入，不孕的发生不仅与不排卵有关，还与子宫内膜容受性的改变有关［1⁃2］。性激素指标黄体生成素（lu⁃teinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（follicle stimu⁃lating hormone，FSH）、睾酮（testosterone，T）、抗苗勒管激素的变化与PCOS 患者不排卵有关，也被证实能够评估PCOS 不孕［3⁃4］，但目前尚缺乏通过子宫内膜容受性的评估来预测PCOS 不孕的临床证据。整合素β3 和白血病抑制因子（leukemia inhib⁃itory factor，LIF）是两种在子宫内膜容受性调控中发挥重要作用的分子，有动物实验报道，糖尿病大鼠子宫内膜中整合素β3 和LIF 表达增加与容受性的改善有关［5］。本研究将以子宫内膜容受性为切入点，分析血清整合素β3、LIF 水平对PCOS 病情及合并不孕的评估价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2018年1月至2021年2月重庆市云阳县人民医院收治的120 例PCOS 伴不孕患者作为PCOS 组，纳入标准：①符合PCOS 诊断标准［6］；②符合不孕症诊断标准［7］；③临床资料及样本完整。排除标准：①合并甲状腺、肾上腺、垂体等其他内分泌疾病；②合并恶性肿瘤、自身免疫性疾病；③近3月使用过激素类药物。选择同期就诊的100 例输卵管因素或男方因素不孕的100 例女性患者作为对照组，月经规则、B 超监测排卵正常。PCOS 组年龄（31.39±7.23）岁，病程（14.85±3.29）月；对照组年龄（32.14±8.15）岁，病程（13.95±4.04）月。两组间一般资料的比较，差异无统计学意义（P>0.05）。本研究获得医院伦理委员会批准、签署患者知情同意书。

1.2 血清整合素β3、LIF 水平的酶联免疫吸附法检测

PCOS 患者月经周期第3～5 d 时（闭经患者日期不限）采集空腹外周静脉血，对照组入院后采集空腹外周静脉血，静置30 min 凝血后，3 000 r/min离心分离（半径为10 cm）血清，采用酶联免疫吸附法试剂盒检测血清中整合素β3、LIF 的水平。

1.3 IR 程度及性激素水平的实验室检测

PCOS 患者月经周期第3～5 d 时（闭经患者日期不限）检测LH、FSH、E2、T、空腹胰岛素（F⁃Ins）、空腹血糖（FBG）水平，按照公式F⁃Ins×FBG/22.5 计算胰岛素抵抗指数HOMA⁃IR。

1.4 子宫内膜容受性的超声检测

PCOS 患者月经周期第3～5 d 时进行彩色多普勒超声检查，观察子宫内膜的超声特征、“三线征”阳性为A 型内膜，测定子宫内膜厚度。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件录入数据并进行统计学分析，计数资料以n（%）表示、两组间比较采用卡方检验，计量资料以（±s）表示、两组间比较采用t检验；血清整合素β3、LIF 诊断PCOS 伴不孕采用ROC 曲线分析。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PCOS 组与对照组血清整合素β3、LIF 水平的比较

与对照组比较，PCOS 组患者血清中整合素β3、LIF 的水平均明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 PCOS组与对照组血清整合素β3、LIF水平的比较（±s）Table 1 Comparison of serum integrinβ3 and LIF levels between PCOS group and control group（±s）

表1 PCOS组与对照组血清整合素β3、LIF水平的比较（±s）Table 1 Comparison of serum integrinβ3 and LIF levels between PCOS group and control group（±s）

组别PCOS 组对照组t 值P 值n 120 100整合素β3(ng/mL)70.69±19.40 93.34±16.68 9.184 0.000 LIF(ng/mL)7.97±2.35 10.76±2.61 8.337 0.000

2.2 血清整合素β3、LIF 水平诊断PCOS 合并不孕的ROC 曲线分析

血清整合素β3、LIF 水平诊断PCOS 合并不孕的ROC 曲线下面积（AUC）分别为0.816、0.789，两项指标均对PCOS 合并不孕具有诊断价值（P<0.05）。见表2、图1。

表2 血清整合素β3、LIF 水平诊断PCOS 合并不孕的ROC 曲线分析Table 2 ROC curve analysis of serum integrin β3 and LIF level in the diagnosis of PCOS complicated with infertility

图1 ROC 曲线Figure 1 ROC curve

2.3 PCOS 组中不同整合素β3、LIF 水平患者IR程度的比较

PCOS 组中血清整合素β3 ≥76.72 ng/mL、LIF≥8.80 ng/mL 患者的F⁃Ins、HOMA⁃IR 水平均低于血清整合素β3<76.72 ng/mL、LIF<8.80 ng/mL 患者，不同整合素β3、LIF 水平患者比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 PCOS 组中不同整合素β3、LIF 水平患者IR 程度的比较（±s）Table 3 Comparison of IR degree between patients with different integrins β3 and LIF level in PCOS group（±s）

表3 PCOS 组中不同整合素β3、LIF 水平患者IR 程度的比较（±s）Table 3 Comparison of IR degree between patients with different integrins β3 and LIF level in PCOS group（±s）

项目整合素β3 t 值P 值LIF t 值P 值≥76.72 ng/mL<76.72 ng/mL≥8.80 ng/mL<8.80 ng/mL n 39 81 37 83 F⁃Ins（IU/mL）8.93±1.86 13.24±2.52 9.499 0.000 9.31±2.02 13.04±2.44 8.027 0.000 HOMA⁃IR 2.15±0.42 2.83±0.62 6.193 0.000 2.08±0.45 2.77±0.56 6.502 0.000

2.4 PCOS 组中不同整合素β3、LIF 水平患者性激素水平的比较

PCOS组中不同整合素β3、LIF水平患者LH、FSH、E2、T的比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

表4 PCOS 组中不同整合素β3、LIF 水平患者性激素水平的比较（±s）Table 4 Comparison of sex hormone level between patients with different integrins β3 and LIF level in PCOS group（±s）

表4 PCOS 组中不同整合素β3、LIF 水平患者性激素水平的比较（±s）Table 4 Comparison of sex hormone level between patients with different integrins β3 and LIF level in PCOS group（±s）

指标整合素β3 t 值P 值LIF t 值P 值分类≥76.72 ng/mL<76.72 ng/mL≥8.80 ng/mL<8.80 ng/mL n 39 81 37 83 LH（U/L）16.51±3.42 15.95±3.77 0.785 0.434 15.89±3.44 16.70±3.89 1.069 0.287 FSH（U/L）5.33±0.93 5.45±0.85 0.702 0.484 5.30±0.97 5.47±0.82 0.965 0.337 E2（pmol/L）265.41±43.23 258.48±52.17 0.719 0.474 263.77±45.85 259.73±50.83 0.407 0.685 T（nmol/L）2.25±0.52 2.51±0.83 1.792 0.076 2.21±0.49 2.48±0.77 1.941 0.055

2.5 PCOS 组中不同整合素β3、LIF 水平患者子宫内膜容受性的比较

PCOS 组中血清整合素β3≥76.72 ng/mL、LIF≥8.80 ng/mL 患者的A 型内膜比例、子宫内膜厚度高于血清整合素β3<76.72 ng/mL、LIF<8.80 ng/mL患者，不同整合素β3、LIF 水平患者比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

表5 PCOS 组中不同整合素β3、LIF 水平患者子宫内膜容受性的比较［n（%），（±s）］Table 5 Comparison of endometrial receptivity of patients with different levels of integrin β3 and LIF in PCOS group［n（%），（±s）］

表5 PCOS 组中不同整合素β3、LIF 水平患者子宫内膜容受性的比较［n（%），（±s）］Table 5 Comparison of endometrial receptivity of patients with different levels of integrin β3 and LIF in PCOS group［n（%），（±s）］

指标整合素β3 LIF分类≥76.72 ng/mL<76.72 ng/mL t 值P 值≥8.80 ng/mL<8.80 ng/mL t 值P 值n 39 81 37 83 A 型内膜13（33.33）9（11.11）8.683 0.003 12（32.43）10（12.05）7.102 0.008内膜厚度（mm）8.83±2.85 7.09±1.83 4.039 0.000 8.57±2.91 7.22±1.78 3.011 0.003

3 讨论

PCOS 是育龄期女性不孕的常见病因之一，性激素水平异常造成的无排卵与不孕的发生密切相关，但具体的发病机制并不十分清楚。有研究报道，LH、FSH、E2、T 等性激素指标的变化能够作为诊断和评估PCOS 合并不孕的辅助检查指标，但用于诊断的效能较低，ROC 曲线下面积均不足0.8［3⁃4］。近些年有临床研究发现，通过西医激素治疗PCOS 伴不孕后虽然激素水平的紊乱得到纠正、卵泡发育也明显改善，但妊娠率仍较低，这可能与PCOS 发病过程中患者子宫内膜容受性的降低有关。因此，子宫内膜容受性可能是筛查、诊断、治疗PCOS 伴不孕的潜在研究靶点。

子宫内膜容受性降低的表现包括子宫内膜对胚胎定植、黏附、侵入的接受能力低下，进而造成胚胎植入失败［8⁃9］。整合素β3 和LIF 是两种已知在子宫内膜容受性调控中起重要作用的分子［10］。前者是一种细胞间黏附分子，直接介导了胚胎与子宫内膜的识别和黏附，被认为是评价子宫内膜容受性的标志分子［11⁃12］；后者具有促进胚胎发育、促进胎盘滋养细胞增殖的作用，参与胚胎向子宫内膜的定植过程［13⁃14］。已有相关动物实验证实，大鼠子宫内膜中整合素β3 和LIF 表达降低会造成子宫内膜容受性降低［5］。本研究结果表明整合素β3、LIF 的降低与PCOS 伴不孕的发生有关，可能原因是整合素β3 及LIF 的降低影响了子宫内膜容受性、进而造成PCOS患者发生不孕。

随后，本研究对整合素β3、LIF 用于PCOS 伴有不孕病情评估的价值进行了分析。IR 是PCOS的重要病理生理特征，代偿性的高胰岛素血症会影响糖脂代谢、内环境稳态，进而可能影响多种细胞因子的释放［15⁃17］。本研究的结果表明整合素β3、LIF 与IR 存在相互作用，整合素β3、LIF 的降低可能影响胰岛素敏感性、加重PCOS 患者的IR；持续存在的IR 又可能影响内环境，不利于整合素β3、LIF 的合成及释放。

目前关于PCOS 伴不孕的研究认为性激素紊乱造成的无排卵、不同黏附分子表达异常造成的子宫内膜容受性降低与不孕的发生密切相关。本研究还分析了不同整合素β3、LIF 的PCOS 伴不孕患者性激素水平的差异，结果提示LH、FSH、E2、T 四项性激素指标无差异，表明PCOS 伴不孕的发病过程中整合素β3、LIF 的降低与性激素无关，其引起不孕的作用不依赖于性激素的改变。进一步通过超声指标评估子宫内膜容受性并分析其与整合素β3、LIF 的关系，结果显示：随着血清整合素β3、LIF 水平升高，患者的A 型内膜比例，子宫内膜厚度均增加，表明整合素β3、LIF 水平影响患者子宫内膜容受性，在PCOS 伴不孕的发病过程中整合素β3 及LIF 水平的降低可能使子宫内膜容受性发生改变、进而不利于胚胎植入并造成不孕。

综上所述，本研究的临床分析数据表明PCOS伴不孕患者的血清整合素β3、LIF 水平明显降低，血清整合素β3、LIF 水平对PCOS 伴不孕具有诊断价值且对胰岛素抵抗、子宫内膜容受性异常具有评估价值。但PCOS 发病过程中整合素β3、LIF 水平发生变化的机制是否与IR 的加重有关仍有待更多的研究。