局部栓塞联合靶向免疫综合治疗肝肉瘤样癌1例报告

雷 进， 张林枝， 陆荫英，，， 陈博文， 左 石，4

1 贵州医科大学 临床医学院， 贵阳 550004； 2 解放军总医院第五医学中心 肝病医学部， 北京 100039；3 北京大学三〇二临床医学院， 北京 100039； 4 贵州医科大学附属医院 肝胆外科， 贵阳 550004

肝肉瘤样癌(hepatic sarcomatous carcinoma, HSC) 是肝脏的一种罕见恶性肿瘤，该病极为罕见，并有肉瘤和癌的双重成分，对其认识不足导致诊断与治疗上极为困难。

1 病例资料

患者男性，61岁，因“右下腹不适1个月”于2021年1月4日就诊于解放军总医院第五医学中心，查肿瘤标志物AFP、糖类抗原19-9(CA19-9)、癌胚抗原(CEA)均正常，白蛋白27 g/L、直接胆红素7.2 μmol/L、总胆红素14.1 μmol/L、丙氨酸氨基转移酶与天冬氨酸氨基转移酶分别为22 U/L、37 U/L，乙型肝炎表面抗原阴性。既往高血压病史35年、糖尿病史23年规律治疗至今，病情控制较好。于2021年1月15日行肝内病灶穿刺，免疫组化结果示(图1)：Vimentin(+)，CK(+)，Hepa(-)，CK19(散+)，CD34(+)，Ki67(50%～75%)，EMA(+)，CEA(-)，AFP(-)，P53(25%～50%)，CK7(-)，CK20(-)，CD68(灶状+)，S-100(灶状+)。病理结合免疫组化结果考虑HSC。肝脏增强MRI示(图2)：肝右上叶及肝左右叶交界区不均匀稍长T1、T2信号影，最大截面积约有8.6 cm×10.8 cm，增强扫描动脉期呈不均匀强化，门静脉期及延迟期呈不均匀稍低信号影，门静脉右支及肝中静脉局部受累，左侧肾上腺多发结节考虑转移，肝门及腹膜后多发淋巴结肿大，较大者约1.4 cm×2.7 cm，考虑淋巴结转移。该患者因CNLC肿瘤分期较晚(Ⅲb期)，无外科手术适应证，故于2021年1月20日行肝动脉吉西他滨载药微球栓塞术，术后联合安罗替尼+程序性细胞死亡受体1(programmed cell death 1, PD-1)单抗(信迪利单抗注射液)辅助治疗。此后，患者于2021年2月底再次入院，影像学提示残留部分活性可能，予介入治疗术后继续靶向联合免疫治疗。2021年4月15日入院后再次介入治疗，术后因胸部CT提示肺内结节，且此次化验结果中肿瘤标志物CA19-9(74.67 U/mL)较前升高，更换治疗策略为瑞戈非尼联合PD-1单抗治疗。患者于2021年5月27日再次入院行磁共振检查，提示原病灶边缘残留活性可能(图3)，部分肿大淋巴结较前缩小。该患者从入院经过3次介入治疗(图4)并联合靶向+PD-1单抗治疗，随访5个月患者一直保持部分缓解状态。

注：a，见多个核大深染肿瘤细胞，部分成梭形(HE染色，×100)；b，Vimentin弥漫强阳性(免疫组化，×200)；c，CK 弥漫强阳性(免疫组化，×200)。

2 讨论

HSC也称为梭形细胞癌，是一种罕见的肝癌类型，由上皮和间质梭形细胞组成，占原发性肝癌的1.8%～3.9%[1]，该病常见于50～70岁的男性患者[2]，但已有研究报道中最小年龄仅有2岁[3]。由于该病极其少见，发病机制尚待明确，目前普遍认为HBV感染与其相关，甚至有报道称其HBV感染率比肝细胞癌(HCC)患者更高[4]。经导管动脉化疗栓塞、新型抗血管生成药物(舒尼替尼)、射频消融或经皮乙醇注射治疗肉瘤样改变的HCC病例可能加快HSC的发展或加速肉瘤样增生[5]。同时，已有报道中还提示HSC的发生可能与TP53等基因的突变有关[6]。

注：a，动脉期呈不均匀轻中度强化；b，门静脉期呈不均匀稍低信号；c，稍 长T2信号病变；d，DWI轻度高信号。箭头指向均表示HSC病灶。

注：a，动脉期边缘少许强化，大部未见强化；b，门静脉期病灶边缘呈稍低信号；c，病灶边缘稍长T2信号病变；d，病灶边缘DWI轻度高信号。 箭头表示原病灶边缘异常情况。

HSC病理类型多样，包括血管肉瘤、未分化(胚胎)肉瘤、平滑肌肉瘤和上皮样血管内皮瘤[7]等。因此，该病通常没有特定的症状与体征，临床表现以腹痛为主，其次为乏力、发热和黄疸，也可表现为不明原因的纳差、体质量减轻等症状[8]。HSC患者实验室检查只有约10%的患者出现AFP升高，而CA19-9和CEA升高率(29.4%，17.6%)显著高于AFP[4]。部分患者出现血清白蛋白水平降低，血清C反应蛋白水平、中性粒细胞计数升高，这可能与HSC生长过快，肿瘤中央大量坏死诱发炎症有关[9]。

影像学检查呈现肉瘤和癌的双重影像特征，病灶多位于肝右叶、单发，最大直径平均6～8.5 cm[1,4]。B超检查见低回声灶，其内部为不均匀回声改变，伴或不伴有完整的包膜[10]。CT平扫主要表现为密度不均、形状不一、病灶边缘清楚的低密度灶。增强CT以动脉期肿瘤边缘强化，门静脉期及延迟期持续强化为主要表现。通常在MRI扫描T1WI序列上呈低信号，T2WI、DWI序列上呈轻度高信号[4]。然而，HSC患者影像学并无特异性。最终诊断以病理检查示CK阳性、Vimentin阳性、Ki-67指数增高为主要依据[11]，免疫组化示：HSC的肉瘤成分(100%)、部分肝癌细胞成分(40.0%)中显示程序性细胞死亡蛋白配体1(PD-L1)高表达，部分患者(26.7%)p53高表达；此外，β-连环蛋白核、上皮肿瘤标志物细胞角蛋白、上皮细胞膜蛋白也可见表达。转录组分析不仅显示调节上皮-间充质转化的基因上调，涉及炎症反应和细胞信号通路的因子如肿瘤坏死因子也显著上调，同时还发现胆汁酸、脂肪酸相关基因下调[9,12]。

注：a，2021年1月20日第1次肝动脉造影，动脉期肝右动脉远端分支增粗，可见肿瘤血管。b，2021年3月1日第2次肝动脉造影，动脉期肝右动脉远端分支增粗，可见肿瘤血管，但较第1次造影明显减少。c，2021年4月23日第3次肝动脉造影，动脉期肝右动脉肿瘤血管减少。d，2021年4月23日第3次介入术后，未见明显肿瘤血管。 箭头均指示肝 脏肿瘤血管造影情况。

本就少见的HSC加上其多样性，临床上容易误诊为肝脓肿、肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)以及HCC。以下两点有助于HSC与HCC鉴别：(1)HSC病例CA19-9和CEA升高率显著高于HCC，而AFP升高率明显低于HCC；(2)HSC患者的肿瘤直径更大、分期更晚，邻近胆管扩张、肝内转移和淋巴结肿大、肿瘤内坏死和假性包膜的发生率更高[4]。与HCC相比，HSC更容易误诊为ICC和肝脓肿，延误最佳治疗时间。虽然目前HSC的病例报告较少，但已有多篇HSC误诊为肝脓肿的个案报道[13-14]。临床上，共有的临床表现包括右上腹疼痛、持续发热伴或不伴寒战、恶心、呕吐、腹泻和体质量减轻[5]。实验室检查两者均可见白细胞计数、红细胞沉降率和C反应蛋白升高。病灶周围增强和中心坏死不仅是肝脓肿最典型的影像学特征，同样是HSC影像学最多见的表现[4]。由于HSC侵袭性很强、生长过快导致肿瘤中央大量坏死的缘故还可出现HSC继发肝脓肿的可能，对于两者的鉴别无疑更难[15]。这些提示HSC有化脓性肝脓肿的非特异性表现，可能延误恶性肿瘤的诊断，因此，当老年患者出现肝脓肿症状与体征，经过标准的肝脓肿治疗后病情未得到缓解，此时应考虑HSC的可能。目前已有研究显示HSC与ICC的鉴别可在临床症状、肿瘤标志物CA19-9、肝硬化、胆石症、瘤内出血、假性包膜方面存在显著差异性[4]。ICC在影像学表现为包膜回缩、病变远端胆管扩张和血管包裹较HSC常见，而肝内和肝外转移在HSC更为常见。此外，实验室检查CA19-9升高并伴有碱性磷酸酶升高在ICC中更为常见[16]。虽然这些特征有助于两者的鉴别，但两种疾病常有重叠表现，所以鉴别HSC与ICC时应综合考虑临床、实验室指标以及影像学表现，必要时行病理检查确诊。

与其他实体瘤一样，尽管HSC的肿瘤特性使手术切除HSC的预后并不理想，但早期HSC患者手术治疗是目前最佳的治疗方式。在一项30例原发性肝肉瘤患者的研究[17]中指出，接受R0手术切除的患者比未接受R0手术切除的患者有更好的预后。曾有经手术完全切除后11年仍存活的报道[3]；一篇针对308例HSC患者的报道显示[18]，271例患者接受部分肝切除术后5年生存率高达70%。然而，相比于HCC患者，更多的患者在发现HSC时就已经发展为中晚期，面临初诊即错失手术良机的患者，使用什么治疗方式始终没有明确。既往曾有使用介入、消融、靶向药物等治疗方式的报道，但由于样本量极少，并没有充分的证据能对其治疗效果作出评价。近年来，免疫检查点抑制剂已被批准用于治疗10多种癌症，客观缓解率为15%～20%，且安全性良好[19]。同时，已有研究[13]证实HSC与HCC患者相比，HSC肉瘤组织中PD-L1、B7-H3成分更高，这意味着，HSC患者使用免疫检查点抑制剂可能会比HCC患者有更好的预后。但目前HSC使用免疫治疗的数据缺乏，Zhu等[20]报道了1例54岁HSC男性患者，接受根治性肝部分切除术后复发，经索拉非尼、仑伐替尼靶向药物治疗后效果不佳，最后采用纳武利尤单抗(PD-1单抗)治疗，患者达到持续8个月的完全缓解期。然而，也有HSC患者使用特瑞普利单抗(PD-1单抗)联合安罗替尼治疗2周后死亡的报道[14]。而此病例采用介入后靶向联合PD-1单抗的治疗策略使患者获得5个月甚至更长的部分缓解期。但这些均为个案报道，联合免疫药物的治疗效果还需后期不断探索。

综上所述，对于同时具有罕见性、组织多样性、高侵袭性、鉴别困难几大特性的HSC患者，在诊断、鉴别和治疗等方面都是棘手的问题，综合分析患者各种特性有助于其诊断。目前晚期HSC患者治疗方式还在探索阶段，但局部治疗联合靶向+免疫的治疗策略可能成为治疗晚期HSC的风向标。

伦理学声明：本例报告已获得患者知情同意。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：雷进负责资料分析，撰写论文；张林枝、陈博文负责提出具体修改意见并进行修改；左石、陆荫英负责拟定撰写思路，指导文章写作并最终定稿。