维生素D治疗对糖尿病前期糖脂代谢及胰岛β细胞功能的影响

侯丽君韩静静黄东辉王 臻

1.山东第一医科大学第二附属医院内分泌科，山东泰安 271000；2.山东中医药大学针灸研究所，山东济南 250355

随着我国经济的发展、人口老龄化及生活方式的改变，我国糖尿病患病率从1980年的0.67%上升至2020 年全国大型流行病学调查数据显示的总糖尿病患病率的12.8%，形势最为严峻的是作为糖尿病后备军的糖尿病前期人群的患病率高达35.2%［1-3］，糖尿病已成为我国重要的公共卫生问题之一，糖尿病防治的任务非常重。研究证实，糖尿病前期已存在多种代谢异常及血管病变，同时长期的血糖及血脂异常会加重胰岛素抵抗，降低胰岛β细胞功能，因此关注糖尿病前期人群，及早干预治疗，逆转其糖代谢状态，减少向2型糖尿病的进展极为重要。维生素D 除参与钙磷代谢外，在2 型糖尿病及其慢性并发症的发生发展中也发挥了作用。近年来关于维生素D 在钙磷代谢外的作用的研究越来越受到国内外学者的关注。研究表明血清25羟维生素D3［25（OH）D3］水平与糖尿病前期的发生发展密切相关，糖尿病前期患者较正常人群血清25（OH）D3水平降低［4-5］。本研究旨在探讨维生素D 对糖尿病前期患者糖脂代谢及胰岛β 细胞功能的影响，以期为糖尿病的早期防治提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

按照1999 年WHO 糖代谢状态的分类诊断标准［6］，依据口服葡萄糖耐量（oral glucose tolerance test，OGTT）结果，选取2019 年12 月至2020 年12 月就诊于山东第一医科大学第二附属医院内分泌科门诊的糖尿病前期患者172例，随机分为试验组88例和对照组84例，其中试验组男44例，女44例，年龄49~69岁，平均（58.68±5.80）岁；对照组84 例，其中男48例，女36例，年龄49~67岁，平均（59.14±5.42）岁，两组基础资料差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 方法

入组者均进行糖尿病基础知识教育，嘱患者糖尿病饮食控制和适量运动。对所有入组患者测量身高、体质量，计算体质量指数（body mass index，BMI），血压测量前嘱患者休息10 min，测量2 次，取平均值，且使用同一个血压计测量；所有患者均于前日晚餐后禁食8 ~ 12 h，次日空腹抽取静脉血。分别采用ELISA法检测血清25（OH）D，电化学发光法检测胰岛素，高效液相色谱法检测糖化血红蛋白，全自动生化分析仪检测血糖、血脂、糖化血红蛋白、无机离子、葡萄糖负荷后2 h血糖。检测前需先行OGTT，计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=空腹血糖（fasting blood glucose，FPG）×空腹血清胰岛素（fasting serum insulin，FINS）/ 22.5；胰岛β 细胞功能指数（HOMA-β）=FINS × 20/［FPG - 3.5］。试验组患者口服上海信谊金竹药业有限公司生产的胆维丁乳（内含维生素D330万单位）与牛奶或豆奶等混合后饮用，每4 个月服用1 支，共服用3 次；对照组口服相同外观的安慰剂，2 组患者均口服二甲双胍缓释片，起始治疗12个月后检测相应指标。

1.3 统计学分析

2 结 果

2.1 两组基线资料比较

两 组 年 龄、BMI、收 缩 压（systolic pressure，SBP）、舒张压（diastolic pressure，DBP）、FPG、2 h 餐后血糖（postprandial blood sugar，PPG）、FINS、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoproteincholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、钙、磷、HOMA-IR 和HOMA-β 差异无统计学意义（P＞0.05），提示二组数据具有可比性；两组受试者的血清25（OH）D平均值分别为（23.71±1.42）ng/mL（试验组）和（23.84 ± 1.50）ng/mL（对照组），均低于30 ng/mL，即存在维生素D不足。详见表1。

表1 两组间基线资料比较

2.2 胆维丁乳干预治疗12个月后试验组与对照组各项指标比较

胆维丁乳干预治疗12个月后试验组血清25（OH）D已达（31.39±1.50）ng/mL，对照组血清25（OH）D为（24.14±1.16）ng/ml，试验组明显高于对照组（P＜0.05），差异有统计学意义，其中约91%的试验组受试者的血清维生素D 达到充足状态（＞30 ng/mL），且试验组FPG、2 h PPG、TG、HOMA-IR 和SBP 低于对照组（P＜0.05），差异有统计学意义。详见表2。

表2 胆维丁乳干预治疗12个月后试验组与对照组比较

2.3 胆维丁乳治疗前后试验组各项指标比较

胆维丁乳治疗12 个月后试验组血清25（OH）D已达（31.39 ± 1.50）ng/mL，已达维生素D 充足状态，且较治疗前25（OH）D 水平明显增高，差异有统计学意义（P＜0.05）。与治疗前相比，试验组中FPG、2 h PPG 降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。HOMA-IR、HOMA-β 与治疗前相比有一定改善，但差异无统计学意义（P ＞0.05）。详见表3。

表3 胆维丁乳治疗12个月前后实验组各项指标比较

3 讨 论

本课题组前期研究已发现糖尿病前期患者已存在严重的维生素D不足、脂代谢异常以及轻度胰岛β细胞功能异常［5］。我国一项针对血糖正常人群的长达4年的临床研究发现，低维生素D水平与糖尿病前期发病率呈负相关［7］。糖尿病前期及糖尿病患者随着病程的逐渐延长，胰岛素抵抗大多会持续存在，逐渐出现胰岛β细胞功能衰退。本研究选取糖尿病前期人群为研究对象，对该人群给予规范化、个体化综合治疗同时补充适当维生素D，观察在调整维生素D代谢状况的同时能否改善糖尿病前期人群的血脂及胰岛β细胞功能，为改善胰岛素抵抗及糖代谢状态提供一定的理论依据。

维生素D除参与钙磷代谢外，在糖尿病、肿瘤、心血管疾病和自身免疫疾病等疾病中的作用也逐渐被关注。有研究发现维生素D能抑制炎症反应，增加胰岛素合成与分泌，增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗［8］，并能减少糖尿病慢性并发症的发生与发展［9-10］。本研究以糖尿病前期患者为研究对象，两组受试者未经维生素D 治疗前的血清25（OH）D 平均值均低于30 ng/mL，提示糖尿病前期普遍存在维生素D不足，并且在对照组健康人群中也存在维生素D 不足，分析原因可能为：①本研究选取研究对象为北方人群，标本采样为冬季，导致患者受日照时间较少；②该研究人群主要为室内工作人员，户外活动少。维生素D的状态受诸多因素的影响，如地理位置、种族、性别、日光照射、饮食、季节、疾病等，未来的研究将考虑以上因素，以得到更有价值的研究结果。本研究还发现经胆维丁乳治疗12个月后试验组血清25（OH）D水平明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），表明补充维生素D3能提高糖尿病前期人群血清25（OH）D水平。

国外研究发现，每日补充维生素D可使血清25（OH）D 水平≥100 nmol/L，能降低成年糖尿病前期患者患糖尿病的风险，且维生素D 充足与维生素D缺乏的糖尿病前期患者发生2型糖尿病的风险都降低［11-12］。本研究发现经胆维丁乳干预治疗12 个月后试验组与对照组相比，FPG、2 h PPG明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；试验组经胆维丁乳治疗12 个月后与治疗前相比，FPG、2 h PPG 均降低，差异有统计学意义（P＜0.05），HOMA-IR、HOMA-β与治疗前相比有一定改善，但差异无统计学意义（P ＞0.05），提示给糖尿病前期人群一定剂量的普通维生素D制剂能改善糖尿病前期的糖代谢状态，与Wu 等［13］的研究结果一致；对胰岛β 细胞功能无明显改善，与Poolsup 等［14］的研究结论一致；但一项纳入3 848 例糖尿病前期患者的Meta 分析发现与安慰剂相比，补充维生素D 能够改善胰岛素抵抗。Sorkin 等［15］的横断面研究发现当血清25（OH）D 水平大于30 ng/mL 时，会影响葡萄糖稳态和胰岛素抵抗指数，然而本研究未得出这种相关性。维生素D 对糖代谢的改善可能机制为维生素D 是维持胰岛素正常分泌及糖耐量的重要物质，通过调控细胞膜钙流入和胞质内自由钙的浓度，激活钙离子通路，胰岛β 细胞上的钙通道能够影响胰岛素分泌进而改善葡萄糖的转运和脂质代谢。但在胰岛素抵抗及胰岛β 细胞功能改善方面与其他研究结果产生差异的解释，其中一个原因可能与该研究人群充足维生素D 维持时间较短及随访研究时间较短还未足以达到胰岛β 细胞功能改善的结果出现有关；另一个原因可能与样本量有关，今后将增加样本量深入研究；另外研究结果还与研究人群的种族有关，种族会影响维生素D 受体基因和维生素D 结合蛋白基因，从而影响维生素D 的生物学作用。

综上所述，给予一定剂量的维生素D制剂能改善糖尿病前期患者糖脂代谢状态，但是对改善机体的胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能不明显。本研究还存在一些局限性，本研究受试者在冬季检测的维生素D 水平，受试人群25（OH）D 水平偏低，可能与冬季接受紫外线照射少有关；另外本研究的随访时间较短，样本量较少，因此本课题组未来将开展更大样本量、更高质量以及更科学的临床试验，探索维生素D能否作为一种安全、物美价廉的药物来改善糖尿病前期人群的胰岛β细胞功能，从而延缓糖尿病的发病，降低糖尿病的发病率。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突