放射组学精准医学在腹部肿瘤实践中的研究进展

【作者】贾绚，陈龙，梁佳伟，马晓辉，周海春，张祎

浙江大学医学院附属儿童医院放射科，杭州市，310052

0 引言

肿瘤是严重威胁人类生存和生命健康的主要原因之一，早发现、早诊断、早治疗是关键。以往，传统影像学检查包括计算机体层摄影（computed tomography，CT）、核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等利用计算机技术合成三维可视图像在大体水平对肿瘤及周围重要结构进行重建，从形态学上评估肿瘤形态、血管走向与肿瘤压迫或侵犯的影响，从而为临床制定治疗方案提供依据。但是，仅使用半定量的影像信息去评价肿瘤的结构学特点[1-2]，缺乏个性化生物和靶向治疗所需要的信息，同时不能提供精准医疗所需要的分子与基因水平的生物学信息，无法达到精准个性医疗的标准[3]，通过直接或间接监测并记录分子或细胞的时空分布来显示生化、生物、诊断或治疗过程的精准影像已成为趋势[4]。随着科技的不断进步，医学影像学已经从结构成像发展到功能成像，现今迈入分子影像学的新阶段。在基因组学和蛋白组学蓬勃发展的基础上，放射组学（radiomics）在数字化医学影像学的大数据与基因组学关联的交叉孕育中应运而生[5]，将隐藏于影像数字信息中的患者的细胞、生理、遗传等多因素信息客观、定量化地呈现在临床诊治、预后分析的全过程中，成为临床医学史上的一场伟大变革[6]。下面介绍影像组学的技术及其在肿瘤实践中的应用现状，并对其在儿童腹部神经母细胞瘤中的前景挑战进行展望。

1 放射组学概念

基因组学和蛋白组学的出现和发展，阐明了肿瘤的驱动、发生和进展是不同基因亚型组成的结果，同一种肿瘤不同的基因亚群生物学行为迥异，对放化疗的反应各异，预后也俨然不同。鉴于肿瘤这种空间和时间上的异质性，侵入性的活体组织基因分子检测有假阴性及片面性的可能[7]。通过病理活检及外科手术获取的小部分肿瘤组织标本并不能代表全部的肿瘤组织特点，因而，两种组学的临床应用受到明显限制[8-9]。若可以通过非侵入性的影像学技术去显示人体组织细胞和亚细胞水平的特定分子，并能反映活体状态下的分子变化，在分子影像层面对其生物学行为进行定性和定量研究，必将对以个体化医疗为基础的肿瘤精准医疗（precision medicine）产生巨大意义。2012年荷兰学者LAMBIN等[10]正式引入了放射组学的概念，通过高通量定量分析从影像大数据图像中提取影像特征，并将其转化为高分辨力、可发掘的空间数据。KUMAR等[11]同时将放射组学的定义进一步明确为：从医学影像断层图像中高通量地提取并分析海量高级、定量的影像学特征，进而量化测量肿瘤体内和瘤体间异质性的潜能，这对于监督和优化肿瘤治疗[12-14]前景可观。

2 放射组学的常用研究方法和流程

基于人工智能（artifical intelligence，AI）的放射组学技术主要有两种，一种通过应用工程硬编码实现，另一种通过深度学习方法实现。前者往往需要专业知识，早期AI机器中的大部分智能都是硬编码实现的，用来解决定义明确的逻辑问题，例如下棋的计算机程序；后者通过使用反向传播算法来指导机器调整其内部参数，从而发现大数据集中的复杂结构，深层卷积网络是现在非常流行的深度学习方法，在处理图像、视频、音频等方面具有非常强大的功能[15]。无论是基于工程硬编码算法还是基于深度学习方法，都可以用于构建预测性或预后性非侵入性生物标记。放射组学的实现方法目前尚未统一，但主要流程基本包括4个步骤[16]（见图1）。

图1 放射组学流程步骤Fig.1 Radiomics process steps

2.1 获取标准化的CT、MRI断层图像并进行预处理

这个步骤是整个流程的基础，决定着影像特征数据的准确性和可重复性。

2.2 识别及分割感兴趣区

通过把病变轮廓逐层勾画出来并三维容积重组，生成三维兴趣容积（volume of interest，VOI）。

这个步骤是放射组学实践的核心。图像分割的方法包括手动、半自动及全自动三种，其中手动分割的优势在于准确性高，但数据可重复性低，且耗时和低效；自动或半自动容积分割会减少这种异质性，使结果的可重复性更高[16]。目前共识的最佳分割是通过计算机辅助边缘检测和手工分割共同实现的[17]。

2.3 提取放射组学特征并量化

放射组学常用两类提取特征包括计算机辅助量化的常用放射学特征和不可知特性，前者用于定量描述病变形态[18]，包括病灶部位、形状、血管分布及病变周围状况等；后者用于定量描述病变的异质性方法，如纹理（texture）、组织直方图（histogram）、分形维（fractal dimension）等定量参数[19]。

2.4 数据集成与模型建立

在放射组学领域，预测分类器模型的能力取决于是否有足够充分的数据，这是评估疾病预后的基础。运用这些大型数据集中开发模型，这个过程往往与人工智能、机器学习或临床资料、基因组数据等合并进行临床判定。

3 放射组学在腹部肿瘤的研究现状

放射组学可以揭示腹部实体肿瘤在空间和时间上存在的异质性[20-21]，提供客观和定量的方法来评估肿瘤的表型，具有诸多潜力。如描述基于形态和大小的特征、图像直方图强度以及体素之间相互关系、行程矩阵（run length matrix，RIM）、邻近灰度差别矩阵（neighborhood gray tone difference matrix，NGTDM）等派生的纹理。许多放射组学特征已经被证实能够运用于腹部肿瘤分期、疗效评估和预后。

NOUGARET[22]等应用表现弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）直方图和体素不相干运动（intravoxel incoherent motion，IVIM）分析方法对31例直肠癌患者CRT疗效进行了分析，研究结果表明：对于评价直肠癌的疗效反应，直方图指标效果不佳，而缓慢扩散系数(D)和ADC值能够有效区分疗效反映良好组与疗效反映不良组。

KAN等[23]针对143名宫颈癌患者MR图像，联合T2WI和DCE序列纹理特征区分淋巴结是否存在转移，通过提取出的970个组学特征及7个临床特征，放射组学特征区分淋巴结转移在试验组AUC值达0.753，表明放射组学特征可以作为术前评估淋巴结状态的无创生物标志物。

GIGANTI等[24]应用CT组学纹理对胃癌预后进行评估，发现最大CT值（maximum Hounsfield unit)、能量（energy）、偏度（skewness）、熵、均方根（root men square）以及平均绝对偏差（men absolute deviation）与预后有显著相关性。

KAISSIS等[25]应用Pyradiomics软件分析了207例胰腺导管腺癌患者术前的CT图像，开发了一种随机森林机器学习算法以根据放射特征预测胰腺癌的分子亚型，其灵敏度、特异性和受试者工作特性曲线下面积分别为0.84±0.05、0.92±0.01和0.93±0.01，从而认为放射组学分析可以预测与胰腺癌患者生存高度相关的分子亚型。

GAO等[26]使用Pyradiomics软件对三个独立队列共165名胃癌患者的CT图像进行了放射组学分析，获得了六个稳健的组学特征并建立了模型，验证和测试队列中显示出良好的估计肿瘤浸润调节性T细胞（TITreg）的能力，且多变量Cox回归模型分析表明，该放射学特征是胃癌患者总体生存（OS）不良的独立危险因素。

我们的研究团队，首次探讨了基于机器学习建立并验证放射组学特征预测儿童腹部肾母细胞瘤（wilms tumor，WT）临床分期划分的模型。通过对107例经病理证实的WT患儿术前腹部增强CT门脉期的图像进行放射组学特征提取，采用支持向量机（support vector machines,SVM）建立机器学习模型预测临床分期I期及非I期WT。最终从107例WT中筛选出8个与之相关的放射组学特征，利用这8个特征基于SVM构建模型对WT临床I期和非I期患儿进行预测，训练集准确率可达87.8%，测试集准确率可达69.7%，受试者工作特征曲线的曲线下面积为0.81，证实了基于放射组学应用于儿童腹部肿瘤的可行性。

4 前景、挑战与展望

放射组学对于精准医疗的发展具有巨大推动作用，在辅助判断肿瘤疗效、预后以及鉴别肿瘤组织等方面具有良好的临床应用远景。儿童腹部神经母细胞瘤的发生认为与胚胎发育调节基因发生变化有关，微观化和分子化地显示治疗前后代谢或活体分子的变化，以分子量化指标指导临床实现个性化诊疗，对于儿童意义非凡。目前笔者还未发现该类型的放射组学研究报道。因此，是否可以通过提取儿童腹部神经母细胞瘤的特征纹理来评估其异质性分期、分级，作为术前评估分期的一个重要的辅助手段，同时避免研究数据过度拟合、回顾性分析数据库存在未确认混杂变量、结果可重复性差等缺点；儿童腹部神经母细胞瘤通过辅助化疗减少远处转移和复发来改善临床预后，因此确定复发的预测因素对于制定治疗计划和随访策略非常重要。目前已知淋巴结转移是腹部肿瘤术后复发的预测因素之一，是否可以通过多序列MRI放射组学特征建立预测模型，这可能会影响早期儿童腹部神经母细胞瘤患儿的治疗决策。这些都将是我们接下来要开展的新方向。

综上所述，放射组学将对于儿童腹部肿瘤的诊断、预后及精准诊疗产生深远影响。