氟达拉滨联合中剂量阿糖胞苷治疗急性髓系白血病疗效观察

周淑秋

急性髓系白血病（acute myelogenous leukemia，AML）为恶性克隆性疾病，造血能力衰退是其主要特征。若干预不及时，则会导致贫血、感染等并发症。老年群体是AML的高发人群，近几年，受到我国老龄化问题的影响，AML发病率不断上升，是导致老年病例死亡的主要原因之一，因此受到临床的广泛关注[1]。AML发病机制仍未明确，大多数学者认为与遗传、感染以及辐射等因素具有密切的关系。受到新型免疫抑制剂的问世，AML病例的存活期不断延长，然而患者的5年生存情况并未出现显著改变[2]。如今，多西他赛+阿霉素、阿柔比星＋阿糖胞苷等是治疗AML中的传统手段，虽然它们可以控制病情的进展，但是其存在复发率高等不足，因此化疗后医师往往选择其他用药方案实施巩固治疗，这有利于减少疾病复发的风险，消灭残留白血病细胞，提高了患者的存活率。但是选择何种用药方案实施巩固治疗却仍受到一定的争议。本研究选择62例AML患者，观察氟达拉滨联合中剂量阿糖胞苷的治疗效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2019年1月—2020年1月收治的62例AML患者，随机分为两组，每组31例。所有病例均经患者知情同意且经伦理委员会批准。对照组男20例，女11例；年龄23～71岁，平均年龄（51.48±3.69）岁；病程：2～10个月，平均病程（5.46±0.42）个月；疾病分类：13例M1类，11例M2类，5例M4类，2例M5类。观察组男19例，女12例；年龄24～73岁，平均年龄（51.15±3.52）岁；病程2～9个月，平均病程（5.42±0.40）个月；疾病分类：13例M1类，10例M2类，6例M4类，2例M5类。纳入标准：（1）经活组织以及染色体等项目确诊者；（2）停用其他干预手段至少1个月者；（3）首次就诊者。排除标准：（1）伴其它器质性症状者；（2）精神、意识功能障碍者；（3）对相关药物过敏者。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。

1.2 方法

两组均行常规干预，主要有：服用羟基脲（生产单位：齐鲁制药；批准文号：国药准字H37021289；规格：0.5 g/片）以缓解白细胞负荷，口服2片/次，3次/d，共服用5 d；注射托烷司琼（生产单位：哈尔滨三联药业；批准文号：国药准字H20060646；规格：2 mg/瓶）2 mg以行止吐干预，每2天1次，共注射3次。此外，化疗期间，还应注意保护胃、肝脏功能、维持内环境平衡等对症方案。同时按照200 μg/m2的剂量皮注粒细胞集落因子（granulocyte colony factor，G-CSF；生产单位：山东科兴生物制品；批准文号：国药准字S20010016；规格：3 mg/瓶），共注射6 d。

对照组行氟达拉滨+大剂量阿糖胞苷干预：按照30 μg/m2的剂量将氟达拉滨（生产单位：山西普德药业；批准文号：国药准字H20067309；规格：50 mg/瓶）溶于250 mL 0.9%氯化钠溶液中进行静注，共治疗5 d；以每天1 g/m2的剂量将阿糖胞苷（生产单位：哈尔滨莱博通药业；批准文号：国药准字H20046101；规格：0.1 g/瓶），溶于250 mL 0.9%氯化钠溶液中进行静注，共治疗5 d。

观察组行氟达拉滨+中剂量阿糖胞苷干预。氟达拉滨用法用量处于对照组；每天将0.2 g阿糖胞苷溶于250 mL 0.9%氯化钠溶液中进行静注，2次/d，共治疗2周。

两组均应动态观察生命体征的改变情况，若WBC数目大于20×109/L，则应及时停药。5 d为1个疗程，共干预3个疗程。

对症疗法干预：定期观察血常规、肝肾功能等指标，嘱咐患者增加漱口频次，且保持坐浴。对于中性粒细胞数目小于1×109/L病例，可按照5 μg/（kg·d）的剂量皮注重组人粒细胞集落刺激因子（生产单位：北京双鹭药业股份有限公司；批准文号：国药准字S20030048；规格：100 μg）；对于血红蛋白小于60 g/L的病例，则可输注悬浮红细胞；对于血小板小于20×109/L的病例，则可输注单采血小板。

1.3 观察指标

（1）总有效率。显效：贫血、出血等症状消失，且骨髓造血能力无异常；有效：贫血、出血等症状明显改善，且骨髓造血能力显著缓解；无效：贫血、出血等症状、骨髓造血能力等无明显变化[3]。总有效=显效+有效。（2）胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor 1，IGF-1）、白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）水平。入院后，两组均于清晨空腹采集3 mL静脉血，常规分离血清后，选择酶联免疫法进行测定。（3）T淋巴细胞：主要有CD4+/CD8+、CD3+、CD4+以及CD8+。对血液标本进行离心分离操作后，选择流式细胞仪进行检测。（4）感染情况。（5）不良反应。

1.4 统计学处理

应用SPSS 18.0统计软件，计量资料以（±s）表示，比较采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组总有效率比较

观察组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（χ2=18.758，P＜0.05），见表1。

表1 两组总有效率比较

2.2 两组IGF-1、LIF水平比较

治疗后，观察组IGF-1、LIF水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组IGF-1、LIF水平比较（ng/mL，±s）

表2 两组IGF-1、LIF水平比较（ng/mL，±s）

组别 IGF-1 LIF治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n=31） 32.05±3.69 76.28±4.91 45.70±2.67 78.37±3.11观察组（n=31） 31.88±3.72 96.17±5.54 45.49±2.65 96.83±3.86 t值 0.682 8.459 0.715 8.320 P值 0.256 0.010 0.214 0.010

2.3 两组T淋巴细胞比较

治疗后，观察组T淋巴细胞明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组T淋巴细胞比较（±s）

表3 两组T淋巴细胞比较（±s）

组别 CD4+/CD8+ CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%）对照组（n=31） 0.99±0.14 56.21±2.35 28.84±2.37 29.05±1.98观察组（n=31） 1.17±0.21 63.15±2.86 36.92±2.75 31.44±2.15 t值 7.081 9.361 5.448 2.258 P值 0.01 0.01 0.01 0.01

2.4 两组感染情况比较

对照组4例细菌感染，5例并发真菌感染，2例感染病因未确定，发生率为35.48%；观察组2例细菌感染，1例并发真菌感染，1例感染病因未确定，发生率为12.90%；两组比较差异有统计学意义（χ2=8.784，P＜0.05）。

2.5 两组安全性情况比较

对照组4例心动过速，2例出血，2例口腔溃疡，1例发热，3例乏力，不良反应发生率为38.71%；观察组2例心动过速，1例出血，1例口腔溃疡，2例发热，不良反应发生率为19.35%；两组比较差异有统计学意义（χ2=8.529，P＜0.05）。

3 讨论

大部分白血病患者属于AML，且老年群体是高发人群。该病多以感染、发热及贫血等症状为主，具有预后结局不佳、死亡率高等特点[4]。如今，AML缓解巩固期的有效方案是干细胞移植，但是该方式花费高，且要求高，因此临床中蒽环类药物+阿糖胞苷是治疗AML的常规手段，虽然其可明显改善预后质量，但对于晚期病例的总有效率不足85%，疗效仍未达到人们预期[5]。AML的病程时间往往较长，患者的身心健康也受到较大的影响。因此选择有效、安全的方式治疗AML逐渐受到人们的重视。根据多年的临床经验，笔者认为治疗期间应注意以下几点：（1）积极评估初诊病例对于早期治疗的反应程度；（2）通过病情改善情况，选择相应诱导方案；（3）对复发难治病例，可行强烈化学治疗干预，从而使病例达到最佳的治疗反应，以期提高其生存时间。

如今，临床中治疗AML主要包括两个阶段：第一阶段为诱导缓解期，该时期多以消灭病灶组织，改善骨髓造血能力为主；第二阶段为缓解巩固期，该时期多以稳定第一阶段疗效，消灭细微病灶为主[6]。该阶段的主要作用在于争取在癌细胞出现耐药性前，尽量杀灭体内残留的白血病细胞，从而提高病例的存活率，降低复发的风险。大量临床数据发现，若不给予巩固治疗干预，AML中位缓解时间仅为四个月，所以大多数学者认为缓解巩固期治疗的重要性大于诱导缓解期。一般经过诱导化疗后，50%～80%病例的病情可得到完全缓解，但是其中大多数病例的病情会出现复发现象，且大于60岁病例的3年总生存率不足50%[7]。目前，临床中目前尚无治疗AML的标准手段，为提高预后结局，临床中较多通过提高阿糖胞苷用量进行干预，但是存在不良反应多、疗效仍未达到人们预期等缺点。氟达拉滨为核苷抑制剂，可以显著阻碍DNA的复制与转录，从而达到控制白血病细胞正常分裂的目的[8]。此外，该药物还可加快相关物质的代谢，促进了白血病细胞的凋亡。另外该药物还可经减少相关因子的表达而达到损坏白血病细胞的效果[9]。如今，氟达拉滨较多用于干预淋巴增殖性症状，其可以迅速进入血浆而发挥作用；此外，该药物并不会受到体内相关酶的作用而失活，并可代谢为亲脂性2-F-Ara-ATP（9-β-D-阿拉伯呋喃酰基-2-氟腺嘌呤5'-三磷酸盐），不仅抑制了蛋白质的形成，同时还拮抗了RNA的转录，有效阻碍了肿瘤细胞的生长增殖[10]。阿糖胞苷是资料AML的一线药物，其可于体内转变为三磷酸腺苷，有利于干扰白血病细胞DNA的合成，从而抑制了其增殖过程，大大增加了患者的存活时间[11]。该药物可特异性作用于S增殖期的白血病细胞，但基本不会影响细胞的RNA转录等过程，因此本研究将其与氟达拉滨联合应用。目前，人们对阿糖胞苷的剂量选择仍存在较大的争议[12]：本研究发现，观察组不良反应发生率（19.35%）明显低于对照组（38.71%）（P＜0.05）。提示中等剂量阿糖胞苷提高了用药的安全性，改善了患者的生活质量。IGF属于细胞增殖促进剂，其不仅可加快细胞的生长增殖，另外还可调节细胞的凋亡，从而改善骨髓造血能力。LIF存在一系列生物活性，有利于调控白血病细胞的凋亡、机体免疫等过程。两药联合作用的机制不同，大大提高了IGF-1以及LIF的含量，缩短了病情的恢复时间。T淋巴细胞在AML的出现以及发展中具有重要的作用，CD4+细胞可形成B淋巴细胞抗体，具有监视作用；CD8+可对靶细胞产生细胞毒性效应，有利于消灭肿瘤细胞，当CD8+与CD4+维持相应比例时，有利于保证机体免疫能力的稳定。本研究发现：观察组T淋巴细胞与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；同时两药可改善机体免疫能力，有利于达到根治疾病的目的，增加了病例的总生存率。两药联合可有效改善体内的上述因子水平，且治疗后各生理指标正常，未增加副作用，提示该方案具有安全性高、科学有效等特点。两种药物合用具有较好的协同效果，能够有效提高阿糖胞苷活性代谢产物的摄入量，且持续作用时间长，从而增强了临床的整体治疗功效。近几年，AML的治疗方案越来越注重个性化干预，这不仅需要评估患者的体质、耐受程度等方面，同时还对医护人员的业务水平提出了较高的要求。

综上所述，氟达拉滨联合中剂量阿糖胞苷的功效理想，不仅促进了症状的缓解以及淋巴细胞水平的改善，增强了患者的抵抗力，另外还降低了感染率，增加了用药的安全性，值得推广应用。