大承气汤联合基础治疗对脓毒症肺损伤患者炎症指标和预后的影响

李 岩 唐婷婷 耿 艳△

（1.上海中医药大学附属曙光医院宝山分院，上海 201900；2.海军特色医学中心，上海 200052）

脓毒症是指由于各种原因引起的全身炎症反应综合征。据不完全统计，脓毒症的发病率每年达437/10万人，病死率为17%，已成为严重影响患者生命安全的疾病之一［1-2］。流行病学研究发现［3］，由于感染、休克等原因，机体处于应激状态，而脓毒症患者因肠道屏障功能遭到破坏，导致大量细菌透过门静脉进入血液循环，进而出现内毒血症，病情进展时可累及心、肺、肝、肾等多个器官，引发全身多脏器功能衰竭，而肺脏作为最容易被累及的器官，常发生急性肺损伤（ALI），临床主要表现为顽固性低氧血症、呼吸衰竭和呼吸窘迫等［4-5］。由于脓毒症的发病机制尚不清楚，对于脓毒症并发的ALI治疗，西医多采用液体治疗、营养支持、机械通气等对症支持措施，但总体疗效不甚理想［6］。中医学认为肺与大肠相表里，互为阴阳，经脉互相络属［7］，同时中医辨证论治和整体观念的治疗原则与本疾病发生发展过程中的多靶点治疗方向相近。因此，本研究通过选取68例脓毒症并发ALI患者为研究对象，主要观察在基础治疗上采用大承气汤的治疗效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 1）诊断标准：西医诊断依照美国重症医学会（SCCM）与欧洲重症医学会（ESICM）联合发布的脓毒症3.0诊断标准［8］，脓毒症相关序贯器官衰竭评分（SOFA）≥2分；ALI诊断符合2012年ESICM提出的柏林诊断标准［9］；中医诊断依照《中医病证诊断疗效标准》中阳明腑实证的辨证标准［10］。2）纳入标准：符合中、西医诊断标准；年龄18～70岁；接受机械通气；同意参与本研究并且签署知情同意书。3）排除标准：合并终末期肾脏疾病者；合并恶性肿瘤者；病情危重，不能接受鼻饲或灌肠给药者；合并颅内压增高者；合并气胸、严重肺纤维化等严重结构性肺疾病；对治疗药物有过敏史者；格拉斯哥昏迷指数评分≤7分者；无法接受有创性治疗者。

1.2 临床资料 选取2018年9月至2020年12月笔者所在医院收治的68例脓毒症并发ALI患者为研究对象，按照入组顺序编号后，采用随机数字表法将其分为观察组与对照组各34例。观察组男性24例，女性10例；年龄42～69岁，平均（64.21±3.66）岁；SOFA评分3～11分，平均（8.21±1.03）分；急性生理与慢性健康Ⅱ（APACHEⅡ）评分14～23分，平均（19.54±1.27）分。对照组男性21例，女性13例；年龄49～69岁，平均（65.02±3.41）岁；SOFA评分4～13分，平均（8.19±1.20）分。APACHEⅡ评分13～21分，平均（19.01±1.25）分。两组临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经笔者所在医院医学伦理委员会批准。

1.3 治疗方法 对照组患者根据2016年SCCM与ESICM发布的“第3次脓毒症和脓毒症休克国家共识”和中华医学会2015年发布的《急性呼吸窘迫综合征患者机械通气指南（试行）》［11］中相关内容，结合患者病情予以气管插管或气管切开后机械辅助通气，初始通气模式为容量控制模式，潮气量设定为6～8 mL/kg，对吸入氧浓度和呼气末正压进行调整，血氧饱和度保证在90%以上，同时予以液体复苏、抗生素、营养支持、维持内环境稳定等基础治疗措施。观察组在对照组治疗基础上采用大承气汤鼻饲治疗，方药组成为：芒硝20 g（冲服），枳实、厚朴各15 g，生大黄10 g（后下）。每日1剂，水煎取汁100 mL，分早晚2次饭后温服，由本院中药房代煎。两组均治疗5 d后观察指标变化情况。

1.4 观察指标 1）炎症指标：采集两组治疗前后的外周静脉血样本，分离血清后，采用酶联免疫吸附法检测血清中C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）水平，操作严格遵循试剂盒说明书进行。2）肺损伤相关指标：对两组治疗前后采用动脉采血针采集其桡动脉动脉血，检测动脉血氧合指数（PO2/FiO2）、肺泡动脉氧分压差［P（A-a）O2］水平。3）中医证候评分：参照《中药新药临床研究指导原则》［12］对两组治疗前后的中医证候进行评估，包括热汗出、腹满胀痛、便秘、脉沉实等症状，得分越高提示症状越严重。4）记录两组治疗前后的脓毒症相关序贯器官衰竭（SOFA）评分、急性生理和慢性健康状况Ⅱ（APACHEⅡ）评分。5）比较两组机械通气时间、入住ICU时间，对两组患者进行1个月的随访，记录28 d内病死率。

1.5 统计学处理 应用SPSS21.0统计软件。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较用t检验；计数资料采用例或%表示，两组比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后炎症指标比较 见表1。两组治疗后炎症指标较治疗前均有下降（P＜0.05），观察组治疗后1 d的CRP、IL-6水平明显低于对照组（P＜0.05），观察组治疗后3、5 d的CRP、IL-1、IL-6水平明显低于对照组（P＜0.05）。

表1 两组治疗前后炎症指标比较（±s）

表1 两组治疗前后炎症指标比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后同时间点比较，△P＜0.05。下同。

组别观察组（n=34）对照组（n=34）时间治疗前治疗后1 d治疗后3 d治疗后5 d治疗前治疗后1 d治疗后3 d治疗后5 d CRP（mg/L）29.55±1.26 25.01±1.10*△15.55±0.72*△11.23±0.54*△29.71±1.28 26.02±1.12*22.63±0.81*19.77±0.84*IL-1（pg/mL）39.44±2.57 35.77±2.14*20.11±1.81*△15.12±1.12*△39.91±2.61 36.13±2.21*28.54±1.97*22.91±1.87*IL-6（pg/mL）82.55±11.64 71.49±10.12*△62.11±8.55*△49.57±7.64*△81.97±12.07 78.44±11.52*67.51±10.62*58.44±9.54*

2.2 两组治疗前后肺损伤相关指标比较 见表2。两组治疗后肺损伤相关指标较治疗前均有改善（P＜0.05），观察组治疗后5 d的PO2/FiO2、P（A-a）O2水平明显优于对照组（P＜0.05）。

表2 两组治疗前后肺损伤相关指标比较（mmHg，±s）

表2 两组治疗前后肺损伤相关指标比较（mmHg，±s）

注：1 mmHg≈0.133 kPa。

组别观察组（n=34）对照组（n=34）时间治疗前治疗后1 d治疗后3 d治疗后5 d治疗前治疗后1 d治疗后3 d治疗后5 d PO2/FiO2 216.54±21.55 218.91±21.91 254.91±30.93*271.55±35.19*△218.71±20.98 218.02±21.15 255.72±30.87*257.21±32.91*P（A-a）O2 125.61±12.55 124.19±11.69 84.55±8.54*61.55±5.21*△126.19±12.14 125.87±12.06 85.99±8.62*80.21±7.66*

2.3 两组治疗前后中医证候积分、SOFA评分和APACHEⅡ评分比较 见表3。两组治疗后3、5 d的中医证候积分、SOFA评分和APACHEⅡ评分较治疗前均有下降（P＜0.05），观察组治疗后3、5 d的上述评分明显低于对照组（P＜0.05）。

表3 两组治疗前后中医证候积分、SOFA评分和APACHEⅡ评分比较（分，±s）

表3 两组治疗前后中医证候积分、SOFA评分和APACHEⅡ评分比较（分，±s）

组别观察组（n=34）对照组（n=34）时间治疗前治疗后1 d治疗后3 d治疗后5 d治疗前治疗后1 d治疗后3 d治疗后5 d中医证候积分17.55±1.24 16.19±1.12 11.59±0.93*△8.11±0.54*△17.68±1.26 17.02±1.16 16.54±1.05*15.11±0.91*SOFA评分8.21±1.03 8.03±1.01 6.25±0.72*△4.12±0.62*△8.21±1.03 8.04±0.99 6.79±0.85*5.54±0.78*APACHEⅡ评分19.54±1.27 19.13±1.21 16.59±0.85*△14.11±0.62*△19.01±1.25 18.92±1.24 17.56±0.91*15.91±0.75*

2.4 两组预后性指标比较 见表4。观察组机械通气时间明显短于对照组（P＜0.05），两组入住ICU时间、28 d病死率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表4 两组预后性指标比较

3 讨 论

中医学根据脓毒症ALI的临床症状和发病特点，将其纳入“温病”“喘证”“喘脱”等范畴。《素问·灵兰秘典论》中记载“肺者，相傅之官，治节出焉”，而《素问·病能论》中指出“肺为藏之盖者”，可见肺为娇脏，最易受邪，当机体受到温毒之邪侵袭时，肺脏最先受到侵袭，毒邪聚于肺中，而热破血瘀，痰热互结，壅滞于肺，肺气郁闭，不得宣降［13］。也有中医学者指出［14-15］，毒邪传入阳明，与肠中积滞互结进而造成肠燥热结，浊阴不降，而浊邪无法排出体外，损伤肠道，加重气机壅塞，上逆则喘。现代医学研究发现，脓毒症患者病情进展时容易因机体对感染的反应失调进而出现影响生命健康的器官功能障碍，由于肺脏是全身唯一汇聚且滤过全身血液的器官，也就造成肺脏是患者出现序贯性器官功能障碍中最早受累的器官。ALI早期常表现为肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞的通透性增加［16-17］；同时脓毒症ALI患者常由于肠道血供减少而出现回肠水钠抑制等情况。有研究发现［18］，十二指肠分泌胆囊收缩素这种活性物质由胃肠道产生，对改善LPS诱导的大鼠模型的肺功能和存活率具有显著效果。可见从胃肠功能入手，寻找新的脓毒症ALI的治疗方法具有重要价值，而这一点与中医学中的“肺合大肠”理论不谋而合。

本研究所用大承气汤是通里攻下的经典方剂之一，方中大黄泻下攻积，清热泻火；枳实破气消积，化痰除痞；芒硝软坚泻下、泻热导滞；厚朴下气除满，方中诸药合用，共奏清热泻下、荡涤燥结之功效，对阳明腑实证患者具有泻热和通腑的作用。现代药理研究发现，大黄中所含结合和游离型蒽醌类/蒽酮类、二苯乙烯类、苯丁酮类等有效成分，具有良好的清热、活血、抑制炎症因子释放、阻止肠道内细菌和内毒素移位等作用［19］。芒硝具有泻下、抗炎等药理作用。枳实可通过缓解乙酰胆碱或氯化钡所致的小肠痉挛，进而增加胃肠收缩节律，具有良好的抗血栓、调节胃肠平滑肌功能作用［20］。厚朴乙醇提取物对降低炎症因子水平、抑制血小板聚集具有显著效果［21］。既往研究发现［22］，大承气汤可通过降低脓毒症小鼠炎症介质水平，进而改善肺血管通透性，对脓毒症患者肺脏具有良好的保护作用。本研究结果显示：观察组治疗后3、5 d的CRP、IL-1、IL-6水平明显低于对照组，中医证候积分、SOFA评分和APACHEⅡ评分明显低于对照组，提示大承气汤联合基础治疗可降低脓毒症ALI患者炎症指标水平，降低中医证候积分与病情严重程度。此外本研究结果中，观察组治疗后3、5 d的PO2/FiO2、P（A-a）O2水平明显优于对照组，观察组机械通气时间明显短于对照组，提示大承气汤联合基础治疗可改善脓毒症ALI患者肺损伤相关指标，缩短机械通气时间。分析原因可能是大承气汤对保护肠道屏障功能、降低肠源性内毒素和炎症因子过度释放具有显著效果。而炎症介质的释放是导致肺损伤的主要原因，推测是大承气汤通过降低患者炎症介质水平进而发挥保护肺脏作用，改善患者临床症状和病情严重程度［23］。同时两组入住ICU时间、28 d病死率比较，差异无统计学意义，提示大承气汤对肺损伤患者的预后影响较小，可能与本研究纳入样本量过小、观察时间短等有关。

综上所述，大承气汤联合基础治疗可降低脓毒症ALI患者中医证候积分，缓解病情严重程度，改善肺损伤相关指标，缩短机械通气时间，其作用机制可能与降低炎症因子水平有关，其他作用机制有待后续研究进一步补充。