四逆升降散改善脓毒症毛细血管渗漏综合征的临床研究*

沈梦雯 林柏柏 朱 亮 赵 雷 钱风华 钱义明△

（1.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海 200437；2.上海市宝山区中西医结合医院，上海 201999）

毛细血管渗漏综合征（CLS）是脓毒症常见并发症，目前比较公认的发病机制是细胞因子介导的血管内皮损伤学说［1-2］。当机体遭受脓毒症后会迅速应激产生大量促炎因子，在炎性介质的作用下，毛细血管内皮细胞出现广泛损伤，导致毛细血管通透性增加［3］，血管内白蛋白等大分子物质渗漏到组织间隙，组织间隙胶体渗透压升高，表现为全身进行性水肿、低蛋白血症、低血压、体质量增加、血液浓缩等现象，严重时可发生多器官功能衰竭（MOF）［4］。四逆升降散是本团队在长期的临床工作及本团队学科顾问、上海市名中医何立人教授“水气在水还在血”“少阴病证亦有阴阳寒热气血之别”的理论指导下总结的经验方，应用于脓毒症患者CLS取得良好的疗效。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 1）诊断标准。脓毒症诊断标准参考《中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南（2018）》［5］相关内容。CLS诊断标准参考《毛细血管渗漏综合征》［6］及文献［7-8］。中医辨证标准参考《中医内科病证诊断疗效标准》（ZY/T001.1-94）［9］及《中医内科学》［10］相关内容，符合痰饮诊断，中医辨证为邪郁血瘀，络气不和证。纳入标准：符合诊断标准；年龄大于等于55周岁且小于等于85周岁；本人或其法定监护人知情同意并签署知情同意书。排除标准：有免疫系统疾病且3个月内接受过激素等免疫调节剂治疗；有中药过敏史或服药过程中不能耐受中药者；近3个月内参加过或正在参加其他临床研究者；妊娠期或哺乳期妇女；入院时为心、肝、肾源性水肿、神经源性肺水肿；已出现出血性休克。终止试验标准：治疗过程中出现药物过敏；未能按照规定服药，不能判断疗效及安全性者；未完成治疗方案，治疗期间要求转院或自动出院者；治疗未超过72 h死亡或出院；出现严重不良事件或严重不良反应；确定因治疗引起严重并发症者。

1.2 临床资料 研究采用双盲、随机、对照的临床试验设计，随机方法为Excel产生随机数表分别对试验药物贴签，符合纳入标准的患者随机分发试验用药物，后根据试验药物标签确定患者分组，参与分组及设盲者不能参与其他试验。选择本院2020年1月至2021年3月收治的92例患者为观察对象，对照组与治疗组基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.02）。见表1。本临床研究通过上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院伦理委员会会审批，批件号为2020-057。

表1 两组临床资料比较

1.3 治疗方法 对照组在常规治疗（参照《中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南（2018）》）基础上加用四逆升降散颗粒安慰剂。治疗组在常规基础上加用四逆升降散颗粒剂（组成：僵蚕6 g，蝉蜕3 g，柴胡9 g，白芍9 g，枳实9 g，甘草6 g，水红花子9 g，鸭跖草15 g，鹿含草15 g，月季花6 g）。四逆升降散颗粒剂及其安慰剂均委托天江药业按照研究团队提供的中药处方专制成复方颗粒剂，其中安慰剂以1/10剂量试验药物模拟试验药物气味，加食品添加剂，如色素、香精、苦味剂等使其在外观和口感上等同于试验药物。每次1包，每日2次，温水冲兑至50 mL，口服或鼻饲，连续7 d。

1.4 观察项目 1）血管相关性指标：分别于治疗前、治疗后比较两组血清血管内皮生长因子（VEGF）、血管生成素-2（Ang-2）。2）毛细血管渗漏指数：分别于治疗前、治疗后检测两组C反应蛋白（CRP）与血清白蛋白（ALB），计算毛细血管渗漏指数（CLI）公式为：CRP/ALB［11］。3）炎症因子：分别于治疗前、治疗后比较两组肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）。4）急性生理与慢性健康评分（APACHEⅡ）：分别于治疗前、治疗后，采集两组临床理化数据行APACHEⅡ评分［12］。评分内容包括急性生理学评分［体温、MAP、心率、氧分压（氧浓度＜50%）及肺泡-动脉氧压差（氧浓度≥50%）、动脉血pH、血清钠、血清钾、肌酐、血细胞比容、白细胞计数（×109）、Glasgow评分］、年龄调整评分、慢性健康状况评分。5）序贯器官衰竭评分（SOFA）。分别于治疗前、治疗后，采集两组临床理化数据行序贯器官衰竭评分（SOFA）［5］。评分内容包括 PaO2/FiO2、血小板、胆红素、MAP、GCS评分、肌酐、尿量。6）结局指标：于患者结束治疗后统计连续性肾脏替代治疗（CRRT）使用率、28 d死亡率及住院天数，并进行组间比较。

1.5 疗效标准 分别于治疗前、治疗后，根据《证候类中药新药临床研究技术指导原则》［13］制定“脓毒症毛细血管渗漏综合征（Sepsis-CLS）评分量表”，量表分为主症（发热恶寒、水肿）、次症（气息异常、小便不利、口渴、舌苔、脉象）、兼症（咽喉肿痛、肢体困重、胸脘痞闷、纳呆食少、恶心呕吐、腹胀拒按、烦热或大便秘结、便溏、神疲乏力、面色萎黄或白、神疲形寒肢冷、皮肤光亮或瘀斑），采用积分法对症状进行评分。中医证候疗效判定计算公式（尼莫地平法）：［（治疗前积分-治疗后积分）÷治疗前积分］×100%。治愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，中医证候积分下降≥85%。显效：中医临床症状、体征明显改善，中医证候积分下降≥50%，＜85%。有效：中医临床症状、体征均有好转，中医证候积分下降≥20%，＜50%。无效：中医证候积分下降＜20%。

1.6 统计学处理 本研究通过SPSS25.0软件对相关数据进行汇总分析。计量资料以（±s）表示，如符合正态分布和方差齐性采用t检验或方差分析，计数资料运用χ2检验进行比较；不符合正态分布和方差齐性则采用非参数秩和检验，计量资料以中位数（P25，P75）表示。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后VEGF、Ang-2、CLI水平比较 见表2。经治疗，对照组VEGF、CLI下降，Ang-2上升，治疗组VEGF、Ang-2、CLI均下降（P＜0.05），与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 两组治疗前后VEGF、Ang-2、CLI水平比较［M（P25，P75）］

2.2 两组治疗前后TNF-α、IL-1β、IL-6水平比较 见表3。经治疗，对照组和治疗组TNF-α、IL-1β、IL-6均下降（P＜0.05），治疗后两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 两组治疗前后TNF-α、IL-1β、IL-6水平比较［pg/mL，M（P25，P75）］

2.3 两组治疗前后APACHEⅡ评分、SOFA评分、中医证候评分比较 见表4。经治疗，两组受试者APACHEⅡ、SOFA及中医证候评分均下降（P＜0.05），治疗组优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.4 两组中医证候疗效比较 见表5。治疗组总有效率明显高于对照组（P＜0.05）。

表5 两组中医证候疗效比较（n）

2.5 两组相关结局指标比较 见表6。治疗组CRRT使用率、28 d死亡率低于对照组，住院天数短于对照组（P＜0.05）。

表6 两组受试者相关结局指标比较（±s）

表6 两组受试者相关结局指标比较（±s）

组别治疗组对照组n 46 46 CRRT使用率（%）4.35△23.91 28 d死亡率（%）13.04△32.61住院天数［M（P25，P75）］16（12，22）△21（16，29）

3 讨 论

现代研究显示，脓毒症并发CLS主要与过度炎性反应及微循环障碍有关［14］。脓毒症发生时，体液内毒素升高，激活单核-吞噬细胞系统，TNF-α、IL-1β、IL-6等大量促炎症因子迅速应激产生，损伤血管内皮细胞和血管内壁，导致毛细血管通透性增加［15-16］。调控微血管通透性的VEGF是引起脓毒症后期毛细血管通透性增强的重要分子，也是目前大多数学者认为的最关键性的血管通透性因子。Ang-2可以通过调节内皮细胞通透性和血管生成功能在血管相关疾病中发挥关键作用［17］。

中医学并无脓毒症毛细血管渗漏综合征的概念及病名记载，根据其临床表现，病证的这一时期应归属于中医“痰饮”病范畴［18］。“虚、郁、瘀、饮”是其中医病机特点，当脓毒症发生时，正气亏虚，脉道失利，津液代谢失常，水液停聚，泛溢肌肤皮肉之间，阻遏气机，气不行、水不去导致血不利，瘀血内生，毒热、瘀血、痰浊内阻，瘀阻脉络，气机逆乱，津液输布严重失衡，气血水合而为病发为水饮之病，如《诸病源候论》所云“经脉闭塞故水溢于皮肤，而令水肿也”。因虚而邪郁，郁而化瘀，瘀而成饮是脓毒症CLS整个发病过程，临床表现为肢体和组织水肿。

上海市名中医何立人教授曾担任岳阳医院急诊研究室主任，目前为本团队学科顾问，在长期的中医药干预急危重症的实践中，提出了“水气病在水还在血”“少阴病证亦有阴阳寒热气血之别”的理论。水气病所指的病变不仅局限于溢于肌肤，按之没指，有形可证的水肿，还包括血行不畅，水溢于脉外导致的脏器组织黏膜的充血水肿和由血脉深入体腔内的积液，如胸水、腹水、心包积液等。脓毒症CLS这一时期发热、恶寒偏向不定，也可表现为《医宗金鉴》所谓“既无可温之寒，又无可下之热”，是少阴病水火失调的一种表现，其因邪毒导致阴遏阳郁，血络留瘀，水邪内泛，故“血水同治”应贯穿始终。

临床上，脓毒症CLS患者多为气虚、邪郁、血瘀、痰饮并见，证属邪郁血瘀，络气不和证。四逆升降散由僵蚕、蝉蜕、柴胡、白芍、枳实、甘草、水红花子、鸭跖草、鹿含草、月季花组成，其具有升清降浊、活血利水的作用，方中以蝉蜕、僵蚕为君，升清降浊，透邪清热，兼顾脓毒症毒热之本；柴胡、白芍、枳实、甘草为臣，调和肝脾，透邪解郁；水红花子、鸭跖草、鹿含草为佐，清热解毒，消瘀破积、健脾利水；月季花为使，理气、活血、通腑。通过升清降浊，理气通络，活血利水以祛除体内外痰饮、瘀血，阻止病邪侵袭、蓄积，从而使脉道通利，气血调达，气血津液运行正常。

本研究提示，治疗组TNF-α、IL-1β、IL-6水平改善均优于对照组，提示四逆升降散或可抑制过度的炎症反应。现代药理学已证实，方中柴胡、甘草、鹿含草有抗炎作用，蝉蜕、柴胡具有解热作用，鸭跖草则具有抗内毒素作用。此外，僵蚕、柴胡、白芍、甘草、水红花子、月季花还具有抗菌作用，鸭跖草、鹿含草可抑菌，这些均与炎症因子的降低有相关性。此外，研究发现，水红花子复方可以抑制VEGF分泌［19］，具有利尿作用；僵蚕可以改善微循环，促纤溶活性、防止血栓形成；月季花还具有抗凝的作用等，这些均与毛细血管通透性改变密切相关。

本研究结果显示，治疗组患者的APACHEⅡ评分、SOFA评分、中医证候评分均有下降，且疗效优于对照组，CRRT使用率、28 d死亡率、住院天数均低于对照组，提示四逆升降散能够通过抑制过度炎性反应、降低血管通透性因子，从而减少毛细血管渗漏，辅助改善脓毒症的预后，其应用于临床具有重要意义，其具体机制有待于进一步研究的论证。