中药有效成分治疗脓毒症器官损害的研究进展*

王为为 李国臣 田正云 孔 立

（1.山东中医药大学，山东 济南 250014；2.山东中医药大学附属医院，山东 济南 250011）

脓毒症是重度创伤、烧伤、休克、外科大手术等临床急危重患者常见的并发症之一，是严重威胁人类生命的重大疾病。据流行病学调查显示，2015年全球约有3 150万例脓毒症患者，因脓毒症死亡的人数约530万［1］，死亡率仍保持在25%～30%，脓毒症休克患者的死亡率高达50%［2］。器官损害是脓毒症的主要特征，进一步发展可导致多器官功能障碍综合征（MODS），是最主要的致死亡原因。因此，如何有效地减轻脓毒症时的器官损害并阻断向MODS的发展，具有重要的研究和临床意义［3］。脓毒症器官损害涉及多脏器，且机制复杂，目前没有特定有效的治疗药物。现代中医界普遍认同脓毒症属于“热病”范畴，主要依据《伤寒论》和温病学说的有关理论作为基础进行探索，对于脓毒症的病因病机，中医多是从“毒瘀虚”进行阐述，治疗上多应用清热解毒、活血化瘀以及后期扶助正气之类药物［4-5］，临床取得了很好的疗效。进一步明确这些药物有效成分的作用和机制，对中药防治脓毒症器官损害的未来基础研究、新药开发及临床治疗具有重要意义。本文对近年来已发现的对脓毒症器官损害有保护作用的清热解毒和活血化瘀中药有效成分及机制归纳和总结如下。

1 清热药有效成分

1.1 黄芩苷（BAN） BAN是从黄芩中提取分离出的黄酮类化合物，具有抑菌、利尿、抗炎及解痉等多重作用。Liao等运用1H NMR的代谢组学方法研究黄芩苷在LPS诱导的败血症损伤中的治疗作用，发现黄芩苷可显著降低LPS小鼠的BCAAs、色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸水平，改善至与正常组相近的水平，对脓毒症大鼠肝肾功能损害有保护作用［6］。同样有研究发现黄芩苷可降低脓毒症大鼠肾组织内肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，血清中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（NGAL）及肌酐水平也明显降低，对脓毒症早期肾功能损伤有保护作用［7］。Feng等研究发现黄芩苷可以通过抑制p38MARK信号通路及激活PPARγ通路减轻LPS诱导脓毒症大鼠回肠组织诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和一氧化氮（NO）的过度释放，起到保护脓毒症肠功能的作用［8］。

1.2 小檗碱（BER） BER又称黄连素，是从中药黄连中分离提取出的一种季铵生物碱，是黄连抗菌的主要有效成分。BER灌胃可以抑制急性内毒素血症期间回肠黏膜中诱导型COX-2的过表达，减轻回肠损伤，其机制部分是通过激活PPARγ途径，抑制p38/ATFs级联反应［9］。Yan体内外实验发现BER对脓毒症时小肠黏膜肠-血管屏障（GVB）具有保护作用，体内实验研究证明BER可显著降低血清内毒素水平和肠道血管通透性；体外实验发现BER可降低肠内皮细胞通透性和跨内皮电阻，并抑制claudin-12、β-连环蛋白和VE-钙黏蛋白的表达，调节Wnt/β-连环蛋白信号通路来保护肠-血管屏障功能［10］。Wang研究发现BER联合育宾亨治疗可以抑制LPS小鼠心肌中MPO含量的升高，明显降低心肌TNF-α、IL-1β和NO的水平，降低心肌细胞的凋亡率，抑制Caspase-3/7的活化和心肌IKBa的磷酸化，减轻LPS引起的心肌组织损伤，改善内毒素血症小鼠心功能障碍［11］。

1.3 栀子苷（GEN） GEN又称京尼平苷，是一种环烯醚萜葡萄糖苷，是中药栀子的主要药效成分之一。Kim研究发现GEN可通过抑制Toll样受体信号和核因子的转位，减弱LPS诱导内毒血症炎性细胞因子TNF-α和高迁移率族蛋白1（HMGB1）的增加，减轻脓毒症期间的器官损伤和降低死亡率［12］。Cho等研究发现栀子苷能降低CLP大鼠血清转氨酶和促炎性细胞因子水平，保护CLP大鼠肝功能，提高CLP大鼠存活率，这与栀子苷上调自噬相关蛋白（ATG）12-ATG5和ATG3蛋白的表达，恢复受损的自噬通量有关［13］。

1.4 氧化苦参碱（OMT） OMT又名苦参素，属生物碱类，为苦参和苦豆子的主要有效单体成分，具有抗炎、清除自由基等多种药理作用。张鸣号等研究发现OMT可以减轻脓毒症时心、肺、肾等器官损害：OMT可减轻脓毒症时炎症因子诱导的心肌细胞凋亡，其机制可能是抑制p38 MAPK/Caspase-3信号通路。氧化苦参碱可改善脓毒症时肺、肾组织充血、水肿和炎性细胞浸润，降低肺、肾组织中TNF-α、白细胞介素-6（IL-6）等促炎因子的水平，对其进一步研究，其机制可能与氧化苦参碱抑制NF-κB和JAK-STAT信号通路的活化有关［14-17］。

2 活血药有效成分

2.1 丹参酮ⅡA（TanⅡA） TanⅡA是来源于唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根和根茎，是活血药丹参的主要药理成分。TanⅡA能降低脓毒症小鼠外周/海马中TNF-α、IL-6和Iba-1（小胶质细胞）的表达以及海马CA3区星形胶质细胞的数量，并增加海马中SYP和PSD-95的表达，对脓毒症脑损伤具有保护作用［18］。Xu等研究发现TanⅡA预处理可以降低体内和体外LPS诱导的HIF-1a表达，减轻LPS诱导的急性肺损伤［19］。TanⅡA还能有效改善脓毒血症时的心脏功能障碍：TanⅡA能明显改善LPS对脓毒症小鼠左心功能、EF%和FS%的抑制，其机制可能与抑制Nox2信号传导，减少脓毒症时炎性细胞因子释放和ROS的产生，减轻炎症反应和氧化应激损伤有关［20］。祝伟等研究发现TanⅡA能改善CLP术后肠组织的微循环障碍和组织损伤，能降低肠组织中ICAM-1、TF和TNF-α水平，这与其抑制ASK1、p38 MAPK磷酸化和下调NF-κB p65表达有关［21-22］。

2.2 川芎嗪（LTZ） LTZ主要来源于伞形科植物川芎干燥根茎，属酰胺类生物碱。郭力恒研究发现LTZ干预组大鼠心脏EF值明显优于其他各组，血清TNF-α水平明显降低，减轻心肌细胞的炎症反应，有效保护了心脏功能［23］。Wang用LPS处理大鼠，后给予LTZ（80 mg/kg）干预，发现LTZ可升高LPS大鼠PaO2，降低LPS大鼠肺组织W/D和肺血管通透性，LTZ干预组较LPS组相比，血清炎症介质TNF-α、CD31+EMP水平及ROCKⅡ和TLR4蛋白表达均降低，减轻了LPS大鼠肺损伤［24］。另一项研究也表明LTZ可通过内质网应激中PERK/eIF2a/ATF4/CHOP凋亡信号通路抑制PMVECs凋亡来减轻脓毒症诱导的 ALI［25］。LTZ 还可保护肝细胞线粒体免于脓毒症损伤，LTZ可直接作用于线粒体膜的AQP8，增加AQP8的表达和稳定MMP，对抗败血症诱导的线粒体肿胀［26］。

2.3 姜黄素（CUR） CUR来源于姜科植物姜黄的干燥根茎，是一种多酚类物质，是姜黄发挥药理作用最重要的活性成分。CUR处理可增强Treg细胞的抑制功能，使血清白细胞介素-10（IL-10）水平升高，TNF-α和IL-6水平降低，减轻了脓毒症小鼠的肺和肾的炎症损伤［27］。Liu运用CLP法构建脓毒症大鼠模型，CUR 100 mg/kg干预45 d，CUR处理组肺泡灌洗液中的炎性细胞以及肺组织中的MDA，SOD和W/D比率较模型组显著降低。此外，降低肺组织中IL-A，TNF-α和MIF水平的表达，减轻脓毒症诱导的慢性肺损伤［28］。Zhong研究发现CUR可以降低血清细胞因子，包括白细胞介素-1 β（IL-1β）、IL-6、TNF-α，并可通过抑制PI3K/Akt信号通路和抑制环AMP反应元件结合蛋白（CREB）/Caspase表达，改善肝细胞凋亡，还可通过CYP2E/Nrf2/ROS信号通路下调氧化应激相关蛋白表达和降低LPS诱导的小鼠肝脏中NO的含量，从炎症，细胞凋亡和氧化应激3方面减轻脓毒症小鼠肝损伤［29］。

2.4 大黄素（EMO） EMO是中药大黄主要成分，属游离型蒽醌类，主要来源于药用大黄的干燥根及根茎。大黄具有抗炎、抗氧化等多重药理作用。EMO作为大黄的主要成分之一，有研究发现EMO可以降低CLP大鼠血清IL-6、TNF-α和降钙素原的水平，抑制细胞凋亡，减轻脓毒症诱导的空肠损伤，进一步研究发现其可能通过激活JAK1/STAT3信号通路，增强Bcl-2的表达，下调Bax的表达发挥这一作用［30］。另一项研究发现，早期预防性使用EMO能降低脓毒症大鼠肺W/D重量比、含水量，降低肺组织中MPO活性和MDA含量，抑制血清TNF-α和IL-6水平的升高，减少脓毒症期间的氧化应激和炎症反应，从而有效地减轻肺损伤的程度［31］。

3 结 语

脓毒症是临床常见危重症，多器官损害是其高死亡率的主要原因，近年来脓毒症器官损害治疗多依靠呼吸机、CRRT等器官支持治疗，临床仍缺乏疗效可靠的治疗药物。中药治疗疾病具有疗效好、毒副作用小的独特优势，在中医理论的指导下，能够因人制宜、辨证治疗。近年来在中医药防治脓毒症器官损害方面进行了大量研究，无论在理论方面还是在临床和实验研究领域都取得了显著成果，尤其是一些单味中药及其有效成分在实验研究和临床应用上已取得重大进展。本文归纳总结了近年来发现的在治疗脓毒症器官损害方面有一定疗效的清热解毒和活血化瘀中药有效成分，结果发现中药有效成分往往对2个及以上的器官具有多靶点保护作用；二是大多通过调控失衡的炎症反应来发挥作用，有些则抑制氧化应激或直接拮抗内毒素，有的则调控细胞自噬和凋亡，涉及NF-κB、p38 MARK、PI3K/Akt等多条信号通路。

总之，中医药在防治脓毒症及器官损害方面具有独特的优势和广阔前景，通过对单体有效成分的研究，可以为研发临床疗效可靠、毒副作用小的治疗脓毒症器官损害药物提供更多的思路和方向。