加味薏苡附子败酱散对脓毒症急性胃肠损伤（湿热内蕴证）的保护作用研究*

王泽田 王 丹 吴春荣 徐 丹 齐 越 孙科远 王余民 唐建国

（复旦大学附属上海市第五人民医院，上海 200240）

脓毒症（sepsis）是由严重创伤、感染或大手术引起的常见临床综合征，它的发生常会引起胃肠道黏膜急性缺血坏死，导致急性胃肠损伤［1-2］。当急性胃肠损伤发生时，肠道内大量毒素和细菌通过胃肠黏膜屏障或者血液转运，引起血流感染，最终导致多器官功能衰竭，甚至死亡［3-4］。目前，对脓毒症急性胃肠损伤患者的主要治疗方法是抗感染、改善器官灌注、调节免疫反应、早期启动肠内营养、调节肠道菌群紊乱，但是治疗效果并不明显［5］。根据临床表现，“脓毒症”可归为中医的“伤寒”范畴，急性胃肠损伤可归为“胃脘痛”“腹痛”“腹泻”［6］。中医认为脓毒症急性胃肠损伤一般多为本虚标实，寒热错杂，起病开始多实证，如发热、渴饮，病久则由气转至血，伤阴耗血，由实转虚，临证以湿热内蕴型最为多见［7］。薏苡附子败酱散来源于《金匮要略》，有振奋阳气及消肿排脓的功效，临床常常用于治疗肠痈脓等病［8-10］。依据我科长期的临床经验，笔者以薏苡附子败酱散为基本方，辨证加味，用于脓毒症急性胃肠损伤的临床治疗，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 1）诊断标准：脓毒症诊断符合《2016 SSC脓毒症指南》：快速序贯器官衰竭评分qSOFA（quick SOFA，qSOFA）≥2［11］。脓毒症休克诊断：脓毒症患者经充分容量复苏后仍存在持续性低血压，需缩血管药物维持平均动脉压≥65 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa），且血清乳酸水平＞2 mmol/L（18 mg/dL）［12］。急性胃肠损伤诊断符合欧洲重症医学会关于“重症患者胃肠道功能障碍的推荐意见中急性胃肠损伤诊断标准”。1级：存在胃肠道功能障碍和衰竭的风险；2级：胃肠功能障碍；3级：胃肠功能衰竭；4级：胃肠功能衰竭伴有远隔器官功能障碍［13］。中医诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》［14］辨证为湿热内蕴型。主症为腹泻、里急后重、脓血便、发热、腹痛灼热。次症：肛门灼热、尿赤、舌红、苔黄腻、脉滑数。2）纳入标准：符合脓毒症并发急性胃肠损伤的标准，中医辨证为湿热内蕴型；年龄大于18岁。3）排除/脱落标准：住ICU时间＜7 d者；孕妇；哺乳期妇女；恶性肿瘤晚期者；入住ICU时已具有食管、胃、肠手术及损伤病史者；入院不足48 h自动出院者；未按既定方案治疗者；发生严重不良反应或不良事件，试验者认为不适合继续参加本试验者；其他任何原因导致试验研究不全者。

1.2 临床资料 选取复旦大学附属第五人民医院2019年7月至2020年12月期间收治的脓毒症急性胃肠损伤且中医辨证为湿热内蕴型患者160例作为研究对象，随机分为中西医结合组与西医治疗组各80例。其中中西医结合组男性39例，女性41例；年龄63～79岁，平均年龄（70.50±5.10）岁。西医治疗组男性36例，女性44例；年龄65～78岁，平均年龄（70.10±4.20）岁。两组资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。研究方案经医院伦理委员会研究同意（伦理批件号：2019-118），所有患者均经其法定代理人或者本人签署知情同意书。

1.3 治疗方法 西医治疗组：给予生命支持、抗感染、纠正内环境紊乱、营养支持等治疗。中西医结合组：在西医治疗基础上予以中药治疗。组方：生薏苡仁30 g，附子 6 g，败酱草 30 g，牡丹皮 9 g，冬瓜仁 12 g，苍术12 g，蒲公英30 g，蛇舌草15 g，黄连6 g，吴茱萸3 g，生甘草9 g。均为中药颗粒，江阴天江制药有限公司生产，每日1剂，每剂2包，分2次服用，每次用50 mL温开水冲服或鼻饲，连续服用14 d。

1.4 观察指标 1）记录治疗前、治疗第7日、第14日的急性胃肠损伤分级（AGI）、急性生理学及慢性健康状况评分系统（APACHEⅡ）评分。2）于治疗前、治疗第7日、第14日进行湿热内蕴型症状评分，以治疗前和治疗14 d的中医症状评分差值评估疗效。痊愈：症状、体征消失或基本消失，症状评分减少≥95%。显效：症状、体征均明显改善，症状评分减少≥70%。有效：症状、体征均有少许好转，症状评分减少≥30%。无效：症状、体征无明显改善或恶化，症状评分减少不足70%。3）分别于治疗前、治疗第7日、第14日上午6∶00抽取空腹血液5 mL，使用ELISA方法检测胃动素（MTL）、胃泌素（GAS）、D-乳酸水平，试剂盒均由上海溢川基因科技有限公司提供。4）取部分血浆检测免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+/CD8+）、前白蛋白水平。5）记录两组患者治疗期间的不良反应。

1.5 统计学处理 应用SPSS22.0统计软件进行组内单因素方差分析，所有计量数据符合正态分布，以（±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用例数或百分比表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后的AGI分级、APACHEⅡ评分比较 见表1。治疗前，两组AGI分级、APACHEⅡ评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗第7日、第14日，两组AGI分级和APACHEⅡ评分均明显低于治疗前（P＜0.05），且中西医结合组明显低于西医治疗组（P＜0.05）。

表1 两组治疗前后AGI和APACHEⅡ评分比较（±s）

表1 两组治疗前后AGI和APACHEⅡ评分比较（±s）

注：与本组治疗前比较，#P＜0.05；与本组治疗第7日比较，&P＜0.05；与西医治疗组同时间比较，*P＜0.05。下同。

组别中西医结合组（n=80）西医治疗组（n=80）时间治疗前治疗第7日治疗第14日治疗前治疗第7日治疗第14日AGI 2.62±0.53 1.86±0.43#*1.35±0.49#&*2.78±0.52 2.08±0.51#1.65±0.71#&APACHEⅡ（分）24.65±2.67 17.06±4.72#*12.16±4.73#&*25.96±4.73 19.83±6.28#13.43±6.45#&

2.2 两组治疗前后的中医症状评分及疗效比较 见表2，表3。治疗前两组中医症状评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗第7日、第14日，两组中医症状评分均明显低于治疗前（P＜0.05），且中西医结合组评分均明显低于西医治疗组（P＜0.05），总有效率高于西医治疗组（P＜0.05）。

表2 两组治疗前后中医症状评分比较（分，±s）

表2 两组治疗前后中医症状评分比较（分，±s）

组别中西医结合组西医治疗组n 80 80治疗前25.69±6.23 24.56±6.15治疗第7日15.26±5.96#*18.24±5.48#治疗第14日9.24±2.14#&*12.36±3.18#&

表3 两组中医疗效比较［n（%）］

2.3 两组治疗前后MTL、GAS和D-乳酸水平比较 见表4。治疗前两组MTL、GAS、D-乳酸比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗第7日、第14日，两组MTL明显高于治疗前（P＜0.05），GAS、D-乳酸均明显低于治疗前（P＜0.05），且中西医结合组3项指标改善均明显优于西医治疗组（P＜0.05）。

表4 两组治疗前后MTL、GAS、D-乳酸水平比较（±s）

表4 两组治疗前后MTL、GAS、D-乳酸水平比较（±s）

组别中西医结合组（n=80）西医治疗组（n=80）时间治疗前治疗第7日治疗第14日治疗前治疗第7日治疗第14日MTL（pg/mL）26.69±23.54 51.83±24.75#*74.26±26.97#&*25.42±24.91 42.18±25.49 52.08±26.34 GAS（pg/mL）155.75±60.03 98.16±50.07#*75.92±55.74#&*158.78±70.13#139.63±48.24#99.53±58.06#D-乳酸（mmol/l）48.34±12.24 35.46±8.43#*26.42±6.28#&*51.73±13.87#&42.63±8.63#&36.28±8.47#&

2.4 两组治疗前后的CD3+、CD4+/CD8+、IgG、IgM和IgA水平比较 见表5，表6。治疗前，两组CD3+、CD4+/CD8+、IgG、IgM和IgA比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗第7日、第14日，两组的CD3+、CD4+/CD8+、IgG、IgM和IgA均高于治疗前（P＜0.05），且中西医结合组指标明显高于西医治疗组（P＜0.05）。

表5 两组治疗前后CD3+和CD4+/CD8+比较（±s）

表5 两组治疗前后CD3+和CD4+/CD8+比较（±s）

组别中西医结合组（n=80）西医治疗组（n=80）时间治疗前治疗第7日治疗第14日治疗前治疗第7日治疗第14日CD3+62.74±12.19 72.42±13.08#*78.74±10.28#&*63.82±13.22 68.17±10.69#72.35±11.85#&CD4+/CD8+1.82±1.68 2.58±1.93#*2.89±1.54#&*1.59±1.13 2.03±1.14#2.36±1.62#

表6 两组治疗前后IgG、IgM和IgA水平比较（g/L，±s）

表6 两组治疗前后IgG、IgM和IgA水平比较（g/L，±s）

组别中西医结合组（n=80）西医治疗组（n=80）时间治疗前治疗第7日治疗第14日治疗前治疗第7日治疗第14日IgG 12.28±5.05 14.23±6.79#*16.58±5.82#&*12.66±9.57 11.56±5.84 10.78±6.75 IgM 0.79±0.68 1.16±0.85#*2.03±0.75#&*0.77±0.45 0.86±0.67 1.17±0.57#&IgA 2.78±1.28 3.56±1.46#*3.88±1.38#*2.80±1.58 2.79±1.15 3.24±1.48#&

2.5 两组治疗前后前白蛋白水平比较 见表7。治疗前，两组前白蛋白比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治第7日、第14日，两组前白蛋白均明显高于治疗前（P＜0.05），且中西医结合组明显高于西医治疗组（P＜0.05）。

表7 两组治疗前后前白蛋白水平比较（g/L，±s）

表7 两组治疗前后前白蛋白水平比较（g/L，±s）

组别中西医结合组西医治疗组n 80 80治疗前0.085±0.03 0.080±0.06治疗第7日0.136±0.02#*0.113±0.08#治疗第14日0.182±0.04#&*0.153±0.06#&

2.6 不良反应 治疗期间，两组均无死亡案例，无明显的不良反应。

3 讨 论

脓毒症发生时会导致急性胃肠黏膜微循环障碍，引起急性胃肠损伤，常见的表现为饮食不能耐受、胃肠动力下降或者消失、溃疡、穿孔或出血［15］。急性胃肠损伤时，可导致肠异位菌群恶化和淋巴细胞凋亡，抑制淋巴细胞的免疫功能，进一步使脓毒症恶心加剧，因此胃肠道损伤是脓毒症患者多器官功能衰竭发生的启动因素［16］。本研究结果显示，治疗前，所有患者的AGI、APACHEⅡ、中医症状评分均较高，外周血的MTL、GAS、D-乳酸、IgG、IgA、CD3+、CD4+/CD8+、前白蛋白均较低，佐证了脓毒症急性胃肠损伤上述病理改变，提示脓毒症患者的病程加重，治疗难度较高。给予加味薏苡附子败酱散治疗，可明显降低患者的AGI、APACHEⅡ、中医症状评分，提高外周血的MTL、GAS、D-乳酸、IgG、IgA、CD3+、CD4+/CD8+、前白蛋白水平。笔者分析这可能于加味薏苡附子败酱散方中有效成分相关：薏苡仁油及薏苡仁多糖均是薏苡仁的有效成分，两者均可改善T淋巴细胞活性，改善机体免疫［17-18］，聚类分析也显示，薏苡仁多糖、水煎液、薏苡仁油均可通过作用于趋化因子提高免疫水平［19］；含有附子的复方可发挥温通经脉的功效，可通过升高血清GAS和MTL水平快速促进胃轻瘫患者的胃功能，改善症状和体征［20］；含有附子的大黄附子汤可启动肠道免疫应答，能增强肠道黏膜免疫功能，阻止肠道菌群及内毒素移位［21］；分子对接显示，败酱草的活性成分与靶点均有较好的结合，败酱草的活性成分蒙花苷、灰绿曲霉酰胺、西托糖苷、黄草乌碱丙、异荭草素与阳性药的抗炎症反应相当［22］；薏苡、附子及败酱草联用可加快结直肠癌手术患者术后胃肠功能恢复，改善营养状况，减少术后并发症［23］。

本研究在西医治疗组基础上加味薏苡附子败酱散连续给药14 d，可显著降低患者湿热内蕴型中医症状评分，提示加味薏苡附子败酱散可用于治疗湿热内蕴型脓毒症急性胃肠损伤。解析方义可知，方中薏苡仁甘淡微寒，健脾利湿排脓，为君药；败酱草性苦凉，味辛，清热解毒，活血排脓，为臣药，与薏苡仁联用可增益逐瘀排脓；牡丹皮清热凉血，活血化瘀；冬瓜仁清肺、化痰、排脓；苍术归脾、胃、肝经，燥湿健脾，祛风散寒；蒲公英与蛇舌草清热解毒，消肿散结，利尿除湿，与黄连联用可增强清热燥湿，泻火解毒之效；吴茱萸散寒止痛；附子温补真阳，辛散走窜，化痈排脓，为佐药，附子量虽轻，但温阳行气破滞之力强，与薏苡仁联用可达健脾利湿行滞之效，吴茱萸及附子辛温可缓和败酱草、蒲公英及黄连的苦、寒、凉；生甘草清热解毒，缓急止痛，调和诸药。全方从整体出发，标本兼顾，共奏温阳健脾、祛湿排脓、清热排毒、行滞散结之功。

综上所述，在常规西医治疗的基础上给予加味薏苡附子败酱散可明显改善湿热内蕴型脓毒症患者急性肠道损伤的中医症状，与加味薏苡附子败酱散降低改善胃肠功能、增强免疫、改善营养状态有关。本中西医结合疗法为临床治疗重症急性胃肠损伤提供了新的思路，有望进一步研究其相关作用机制。