超高液相色谱串联质谱监测精神类单药血药浓度数据分析

秦彩丽 李国华 白福臣 屈 超

(赤峰市安定医院药房 内蒙古 赤峰 024000)

治疗药物监测(Therapeutic drug monitoring，TDM)，如通过定量测定血清或血浆药物浓度指导用药剂量优化，已经成为对患者进行精神药物治疗的很有价值的工具。在患者用药依从性难以判断、药物耐受性不佳、治疗剂量下无效以及可能存在药代动力学药物-药物相互作用等情况下，测定药物浓度是很有用的[1]。近年来在国内外对治疗精神疾病的患者药物治疗的剂量、血药浓度及临床疗效之间关系进行的研究越来越多，包括大数据血药浓度研究，多是某个单药或联合用药的血药浓度相关研究，而同时针对多种精神类单药进行群体研究尚未发现。本研究针对我院新进超高液相色谱串联质谱监测患者血药浓度，筛选住院患者服用精神类单药或单药治疗为主(联合应用盐酸苯海索、苯二氮卓类、治疗便秘类药等≤7天等)治疗精神分裂症、抑郁症、躁狂、焦虑症、失眠等疾病，达稳态后监测血药浓度，计算代谢产物与原药比值范围是否达到《AGNP精神科治疗药物监测共识指南：2011》所述患者群体代谢产物与原药比值68.3%，并对异常值进行初步分析。

1 资料与方法

1).仪器：超高液相色谱串联质谱

2).方法：描述性分析法

3).患者筛选条件：

3.1 入组要求：

住院患者服用精神类单药治疗的患者；包括应用盐酸苯海索、苯二氮卓类、治疗便秘类药等≤7天；诊疗疾病与药品说明书中适应症相符；性别不限；年龄：16--75周岁；

3.2 排除标准：

有药品禁忌症:如有所服用药品说明书中明确规定的禁忌症、对所服用的药物任何成份过敏、有痴呆、HIV传染性疾病等相关疾病；肾脏和/或肝脏功能严重损害等合并其他躯体疾病者；酒及其他物质依赖者；因患者自身原因(如怀孕)

3.3 脱落标准：

病情变化，需更换为其他药品治疗者；需加用其他药物联合治疗的患者；出现共病，并同时需药物治疗的患者；因患者自身或其他原因有出组要求者(如怀孕)监测周期：治疗满4、8、12周、或大于12周均可，数据记录要及时；

4)采血点：

患者入院治疗时间达到4周时，服用药物达到治疗剂量稳定状态，于满第4周、满第8、满第12周时末次服药后,于下次服药前，即次日早服药前采血，并记录日服药总剂量与其相应时间点测的血药浓度值

5)在测定药物血药浓度前一周(即第四周、第八周)治疗药物剂量应保持不变，以确保达到稳态血药浓度。

2 结果

本次研究中，109名患者中，40-49岁45人，所占比例为41.28%，其次为50-59岁和30-39岁，各占比例为24.77%和21.10%；药品剂量分布情况，三种药品共228例数据中，196例在治疗剂量范围内，占比例为95.6%。；本次分析共228例数据中，115例代谢产物与原药比值在共识指南规定的范围内，共占比例为50.44%，低于《AGNP精神科治疗药物监测共识指南：2011》所收集数据的68.3%的代谢物与母药血药浓度比值应在范围内。

3 讨论

1.患者年龄分布 109名患者中，40-49岁45人，所占比例炜41.28%，其次为50-59岁和30-39岁，各占24.77%和21.10%，年龄段主要集中在30-59岁，占比87.16%。

表1 血药浓度监测患者的年龄分布情况

2.患者服用药品剂量分布 依据药品说明书项下主要适应症的治疗剂量范围，阿立哌唑56例，其中50例在治疗剂量范围内，占比例为89.29%；利培酮139例，其中138例在治疗剂量范围内，占比例为99.28%；氯氮平33例，其中8例在治疗剂量范围内，占比例为24.24,余氯氮平剂量均低于最低治疗剂量；三种药品共计228例，其中196例在治疗剂量范围内，共占比例为95.6%。

表2 患者服用药品治疗剂量分布

3.监测数据在代谢产物与原药比值范围内外分布

依据《Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017》的代谢产物与原药比值范围，本研究中阿立哌唑56例，其中27例在代谢产物与原药比值范围内，占比例为48.21%；利培酮139例，其中88例在治疗剂量范围内，占比例为63.31%；服用氯氮平单药治疗的患者共收集33例，均<0.45，代谢产物与原药比值范围为0.45-0.79，均为非吸烟患者；三种药品共228例数据中，115例代谢产物与原药比值在共识指南规定的范围内，共占比例为50.44%，低于《AGNP精神科治疗药物监测共识指南：2011》所收集数据的68.3%的代谢物与母药血药浓度比值应在范围内。

表3 监测数据在血药浓度参考范围内外分布情况

4 小结

本研究针对我院新进超高液相色谱串联质谱监测服用精神类单药或单药治疗为主的患者血药浓度，共收集阿立哌唑、利培酮、氯氮平三种药品数据共228例，其中115例代谢产物与原药比值在共识指南规定的范围内，共占比例为50.44%，低于《AGNP精神科治疗药物监测共识指南：2011》所收集数据的68.3%的代谢物与母药血药浓度比值应在范围内。范围外数据可能原因分析如下：

1.利培酮通过CYP2D6代谢，利培酮和9一羟利培酮浓度的比例与CYP2D6的基因多态性有关。由于原形药和代谢产物具有相似药理活性，故对其总有效浓度影响不大[3]。因此，9一羟利培酮也具有药理活性，利培酮的临床效应是通过利培酮和9-羟基利培酮血药总浓度实现的。

2.阿立哌唑通过CYP2D6、CYP3A4代谢，代谢产物脱氢阿立哌唑也具有药理活性。阿立哌唑的药代动力学变异性在精神病患者中广泛存在，但显然与剂量或性别无关。阿立哌唑+脱氢咪唑的药理活性和变异性比阿立哌唑小25%～30%，提示阿立哌唑的变异性部分取决于对脱氢阿立哌唑的代谢[4]。

3.氯氮平监测血药浓度分析结果显示，33例去甲氯氮平/氯氮平比值均低于《Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology：Update2017》指南给出范围0.45-0.79，均为非吸烟患者(我院住院患者每日<3支烟，相关指南或文献建议每日多于5支或10支时考虑患者为吸烟者)。氯氮平治疗剂量范围大，个体差异也较大。建议对氯氮平和去甲氯氮平进行常规治疗药物监测(TDM)，以确保安全性并最大程度地减少毒性不良事件[2]。