活血化瘀类方药联合羟苯磺酸钙治疗糖尿病视网膜病变的Meta 分析

胡卓瑜，颜家朝，李怡琛，宋焰，刘志敏，陈向东

糖尿病视网膜病（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病患者在糖代谢紊乱的条件下诱发的视网膜微血管病变，以眼底出血、静脉串珠样改变、新生血管等为主要临床表现，是中老年人致盲的首要原因[1]。近年来，随着糖尿病患病率的增高，DR 患者亦呈正相关增长趋势，数据显示[2]，到2045 年DR 患者将达7亿。重所周知，DR 可导致患者视力下降，这大幅度降低了患者的生活质量，更值得令人担忧的是，其提高了心血管疾病的发生率[3]。因此，DR 已成为国内外不可逆性致盲性眼科疾病之一[4]。羟苯磺酸钙是一种广泛应用于治疗DR 的血管保护剂，其可通过降低视网膜血管通透、减少视网膜白蛋白渗出，从而修复血-视网膜屏障[5-6]。中医学认为，DR 属于“消渴目病”范畴，多由于消渴病气阴两虚，进而导致气虚血瘀，若瘀阻目系则目窍失于濡养、视物模糊，最终形成消渴目病。因此，中医治疗DR 多以活血化瘀为法，并根据辨证论治辅以清热、益气、养阴[7-8]。近年来，活血化瘀类方药联合羟苯磺酸钙干预DR 可获良效，但目前缺少联合用药的系统性评价，且其安全性尚待进一步阐明。基于此，本研究对活血化瘀类方药联合羟苯磺酸钙治疗DR 的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）进行系统评价，旨在为中西医结合治疗DR 提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索万方数据库（WanFang Date）、中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普数据库（VIP）、PubMed、Embase 和The Cochrane Library 数据库，搜集有关活血化瘀类方药联合羟苯磺酸钙治疗DR 的RCT，检索时间设置为从建库到2020 年2 月。中文检索词包括：糖尿病视网膜病变、DR、羟苯磺酸钙、导升明、安多明、多贝斯、利倍思、中药、活血、化瘀。英文检索词包括：Calcium dobesilate、Traditional Chinese Medicine、Diabetic Retinopathies、Blood Circulation、Varicose Ulcer。具体检索策略以CNKI为例，检索式：(SU=糖尿病视网膜病变or SU=DR)AND (SU=羟苯磺酸钙or SU=导升明or SU=安多明or SU=多贝斯or SU=利倍思)AND(SU=中药or SU=活血or SU=化瘀)。

1.2 纳入标准

（1）文献类型：RCT，无论是否采用盲法或分配隐藏均纳入研究；（2）研究对象：明确DR 诊断标准的试验；（3）干预措施：试验组采用活血化瘀类方药（剂型不进行限制）联合羟苯磺酸钙治疗，对照组单纯羟苯磺酸钙治疗，2 组中羟苯磺酸钙治疗的药物种类、剂量、用法完全一致；（4）纳入患者：符合中华医学会眼科学会眼底病学组发布的诊断标准[9]或国内外公认的DR 诊断标准，中医诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》[10]，对于性别、种族不进行限制；（5）疗效评价指标：主要结局指标有，①临床疗效[10]。显效：视力≥1.0 或者视力提高≥4 行；眼底检查示眼底出血、渗出、微血管瘤3 项中有2 项达到指标，视网膜微血管瘤数严重等级、眼底出血量严重等级、渗出量严重等级降低1 个级别或消退；眼底荧光血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）显示，视网膜平均循环时间显著缩短，视网膜毛细血管无灌注区缩小，血管渗漏和黄斑水肿程度明显减轻或消失。有效：视力提高≥2 行；眼底检查示眼底出血、渗出、微血管瘤3 项中有1 项达标，视网膜微血管瘤数严重等级、眼底出血量严重等级、眼底出血量严重等级降低1 级或消退；FFA 显示视网膜平均循环时间缩短，黄斑水肿减轻，视网膜毛细血管无灌注区范围缩小，血管渗漏减少或消失。无效：上述指标没有达到有效标准的要求。恶化：视力降低≥2 行；眼底出现视网膜新生血管增殖性改变；FFA 显示黄斑水肿加重，血管渗漏增加，毛细血管无灌注区范围扩大。②视力。次要结局指标有，①血液流变学（全血高切黏度、全血低切黏度）；②脂代谢指标（胆固醇、甘油三酯）；③血清血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)。

1.3 排除标准

（1）名医医案、动物实验等为基础的文献；（2）非RCT 文献；（3）结局指标数据不全或纰漏的文献；（4）重复发表的文献；（5）试验设计方案不严谨；（6）排除联合针灸、中药熏蒸等治疗糖尿病视网膜病变的临床报道。

“我们不要过分陶醉于我们人类对自然界的胜利。对于每一次这样的胜利，自然界都对我们进行报复。每一次胜利，起初确实取得了我们预期的结果，但是往后和再往后却发生完全不同的、出乎预料的影响，常常把最初的结果又消除了。”②

若把生活比作一条轨道，其实大部分人、大多数时间，都在循规蹈矩地沿着固定的轨道方向行走。但有些人并不满足于这样的平静，偏要探索不可预知的未来，于孙义而言，这样的探索或是生命中的必然。孙义本是南京工业大学的副教授，过着教书育人、安稳度日的悠哉生活，但“岁月静好”对于一颗躁动的心而言并不是一种幸福，随着对数字印刷和设计的了解越来越多、越来越深入，2008年，他创立了南京四色数码科技有限公司，开始对数字印刷的探索，目前四色快印门店已开了8家；2010年，他又收购了东南文化，着力于以数字技术实现文化创意集成，数字印刷实验室随即成立。

采用Cochrane 推荐的偏倚风险评估工具对最终纳入的文献进行评估，包括以下方面内容：（1）随机化分组情况；（2）随机化过程中的隐藏；（3）盲法的采用情况；（4）病例的脱落、失访；（5）选择性报告研究。

1.4 文献筛选与数据提取

由2 名研究人员采用NoteExpress 软件进行文献管理和筛选，根据纳入与排除标准，通过阅读题目、摘要排除无关文献。然后对可能符合标准的文献仔细阅读全文进行第二轮筛选，若筛选困难，则请导师协助解决。并通过Excel 软件标准化相关数据，所提取数据包括作者姓名、发表年份、治疗组所用中药、疗程、结局指标、不良反应等。

田林平塘高山汉族谚语研究——百色市高山汉族语言文化系列研究之一 ………………………………………… 黄 革（6/64）

1.5 偏倚风险评价

最后进入学生独立读写阶段（Independent Construction），用补充材料Text C让学生独立进行学习，至此学生在教师的一步步引导下，以学生为主导，最后能独立地阅读和写作。在KWL+理论和教与学循环理论的指导下，真正把阅读和写作有机地结合起来，实现了输入和输出的转化，提高了学生的学习兴趣，增强了阅读和写作能力。

1.6 统计学分析

运用Cochrane 协作网提供的RevMan 5.3 软件对所纳入文献进行Meta 分析。计数资料以比值比(odds ratio，OR) 为效应统计量，计量资料以平均差(mean deviation，MD)为效应统计量，并提供其95%可信区间CI，并作森林图。采用χ2检验（检验水准为α=0.1）对研究的异质性进行检验，若异质性较小时（I2＜50%），说明存在同质性，则采用固定效应模型进行Meta 分析；若I2＞50%，说明存在异质性，否则采用随机效应模型进行分析。如果发现P＜0.05，则认为双方差异具有统计学意义。采用RevMan 5.3 软件描绘漏斗图进行偏倚风险分析。最后，用Excel 软件对中药组方进行分析，对各中药的用药频率进行由高到低的排序。

2 结果

2.1 文献检索及筛选结果

初检共得到相关文献504 篇，所检索的数据库及检出文献数具体如下：CNKI（n=136）、VIP（n=68）、WanFang Data（n=208）、CBM（n=86）、PubMed（n=4）、The Cochrane Library（n=2）和EMbase（n=0），经逐层筛选，最终纳入17 篇文献符合要求，发表年限为2008～2019 年（图1）。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入研究的基本特征

经过多重筛选，本系统评价共纳入17 项研究，共1,379例患者，其中中药联合西药组690例，单纯西药组689例，均为临床随机对照实验。使用中药联合西药组主要中药剂型包括汤剂（15 项）、冲剂（1项）和胶囊剂（1 项）。

2.3 纳入研究质量评估

2.4.7 VEGF 4 项研究[21,23,25,27]对VEGF 进行相应评价，异质性检验显示研究间异质性（I2=89%＞50%，P=0.000）较高，采用随机效应模型进行Meta 分析，结果显示两组的结果具有统计学意义([MD=-20.88，95%CI(-35.41，-6.34)]，Z=2.81，P=0.005)，提示联合用药有效降低VEGF 水平（图9）。

图2 纳入研究的偏倚风险评价

表1 纳入研究的基本特征

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 临床疗效 共9 项研究[11-12,14-16,18-19,24,26]报道了临床疗效。各研究间无异质性（I2=19%＜50%，P=0.280），采用固定效应模型。Meta 分析结果显示，中药联合西药组与单纯西药组治疗糖尿病视网膜病变，差异具有统计学意义[RR=1.34，95%CI（1.23，1.45)，Z=6.88，P=0.000]，提示中药联合西药临床疗效优于单纯西医（图3）。

图3 临床疗效的Meta 分析森林图

本研究以临床疗效为指标进行漏斗图分析，显示两侧呈不对称分布，说明可存在一定的发表偏倚（图11）。采用逐一剔除单篇文献的方法对结局指标进行敏感性分析，结果显示剔除后Meta 分析结果未有明显改变，说明结果较为稳健。全血低切粘度（I2=89%）、甘油三酯（I2=66%）、胆固醇（I2=84%）及VEGF（I2=89%）异质性较高，采用逐一剔除单篇文献的方法进行分析。结果提示剔除高志娟[23]的文献后，全血低切粘度、VEGF 水平异质性均明显变小（42%、0%）说明该文献是异质性来源。在甘油三酯、胆固醇的异质性分析中，发现剔除刘璐[19]的文献后，异质性均显著变小（0%），说明刘璐的研究是异质性来源。

图4 视力的Meta 分析森林图

2.4.3 全血高切粘度 纳入4 项研究[11,16,23,25]均报告了全血高切粘度，异质性检验显示，研究间统计学异质性低（I2=46%＜50%，P=0.130），采用固定效应模型进行Meta 分析，结果显示两组差异有统计学意义([MD=-0.52，95%CI(-0.69，-0.36)]，Z=6.14,P=0.000)，提示联合用药能有效改善全血高切粘度（图5）。

图5 全血高切黏度的Meta 分析森林图

2.4.4 全血低切粘度 纳入4 项研究[11,16,23,25]均报道了全血低切粘度，异质性检验显示，研究间有较高的异质性（I2=89%＞50%，P=0.000），采用随机效应模型进行Meta 分析，结果显示两组差异有统计学意义（[MD=-1.36，95%CI (-2.46，-0.25)]，Z=2.41,P=0.020），提示联合用药有效改善全血低切粘度（图6）。

图6 全血低切黏度的Meta 分析森林图

可见，水分迁移、冰水相变对季节性冻土区土壤温度场的影响很大，建议根据实际情况综合考虑环境温度和含水土壤的冰水相变等因素对管内油品输运的影响。

2.4.5 甘油三酯 5 项研究[11-12,19-20,27]对甘油三酯进行相应评价，异质性检验显示，研究间存在统计学异质性（I2=66%＞50%，P=0.020），采用随机效应模型进行Meta 分析，结果显示两者结果有统计学意义（[MD=-0.20，95%CI(-0.37，-0.02)]，Z=2.21，P=0.030），提示联合用药能够有效降低甘油三酯水平（图7）。

图7 甘油三酯的Meta 分析森林图

2.4.6 胆固醇 5 项研究[11-12,19-20,27]对胆固醇进行相应评价，异质性检验显示，研究间存在统计学异质性（I2=84%＞50%，P=0.000），故选择随机效应模型进行Meta 分析，结果显示两组数据具有统计学意义（[MD=－0.41，95%CI(-0.72，-0.11)]，Z=2.65，P=0.000），提示中西药联合使用有效降低患者的胆固醇水平（图8）。

图8 胆固醇的Meta 分析森林图

采用Cochrance 偏倚风险评估工具进行评估，分别以低风险、高风险、不清楚3 个等级进行评估。具体偏倚评价结果如下：（1）随机分配方法：6 项[13,15,18-19,23,27]研究采用随机数字表法，2 项[17,22]研究采取抽签法，2 项[25-26]研究根据就诊时间或顺序分组，其余7 项 [11-12,14,16-17,20-22,24-26] 未阐述具体的随机分配方法；（2）盲法与分配隐藏：所有纳入研究均未明确是否使用；（3）选择性报告结果：所有研究未明确是否存在；（4）结局数据的完整性：有3 项[14,20,27]研究结果数据不完整，其余均完整（图2）。

图9 VEGF 水平的Meta 分析森林图

2.5 不良事件发生率

17 篇文献中有6 篇[11,19-20,25-27]对不良事件进行了描述，其中3 篇[25-27]明确记录无不良事件发生，其余未发现严重不良事件。3 项研究[11,19-20]对不良事件进行相应评价，主要有胃部不适、胃部烧灼感、恶心、腹泻、食欲下降等，异质性检验显示，研究间无统计学异质性（I2=0%，P=0.630），故选择固定效应模型进行Meta 分析，结果显示，对照组不良反应的发生率高于试验组[MD=0.22，95%CI（0.05，0.91），P=0.040]（图10）。

区位特征有5个．本文选取的公园中汉文化景区为收费公园,但是园外绿地对市民开放,其余公园都为开放性公园．在公园类型上,根据研究内容的侧重点,选取了16个具有一定规模的综合公园、风景名胜公园、植物园．本文选取的徐州市主城区商圈有人民广场、彭城广场、云龙万达广场、徐州站商圈、铜山万达广场和淮海环球港．由于住宅的具体位置只精确到所在小区,因此在测度距离时,选取小区的几何中心到绿地的边缘距离．

图10 不良事件的Meta 分析森林图

2.6 发表偏倚分析及异质性分析

2.4.2 视力 共7 项研究[11-13,18,22,24-25]进行了视力的测定，各研究间无异质性（I2=0%＜50%，P=0.600），故选择固定效应模型。Meta 分析显示中药联合西药组与单纯西药组治疗糖尿病视网膜病变，两组结果有统计学差异（[MD=0.10，95%CI（0.08，0.12），Z=11.44，P=0.000]，提示联合用药组视力优于单纯西药组，（图4）。

图11 临床疗效漏斗图

2.7 纳入文献中试验组中药组方分析

最终纳入17 篇中文文献，中药组方中有14 味中药使用频率相对较高，从高到低依次是生地黄、枸杞子、黄芪、赤芍、丹参、当归、葛根、三七、水蛭、川芎、牡丹皮、红花、菊花、麦门冬。可见虽然以活血化瘀为主，但不乏辅以益气、滋阴、补肾之品，以加强功效（图12）。

为此，王建磐教授在访谈的最后认为，现在是时候让国际同行近距离了解和分享中国的数学教育了，中国数学教育学术界也可以借此更深入地了解国际学术动态，在交流和学习中进一步完善中国的数学教育学科体系，让中国承办ICME-14成为中国数学教育崛起的良好契机．

图12 中药使用规律分布图

3 讨论

DR 是由于视网膜血管外渗和视网膜低灌注引起的微血管病变，其恶化可严重影响糖尿病患者的生活质量。目前，羟苯磺酸钙是有效减缓DR 进展的血管保护药物[28]，其具有抗氧化、抗自由基和保护血管的作用，但是长期使用可引起皮肤瘙痒、关节痛、胃肠道反应等副作用[29]。

中医学认为，血瘀贯穿DR 发展的始终，消渴病久病入目络，瘀血阻滞，玄府闭塞，导致眼底微循环障碍[30]，视力下降逐渐演变为盲无所见。现代研究发现，活血化瘀类方药一方面可明显改善微循环障碍、缓解视网膜动脉痉挛以及改善血脂情况[31-32]；另一方面，通过抑制内皮因子生长来降低视网膜新生血管，改变血管的通透性[33]，故治疗当以祛除瘀血为中心。而欧晨[34]在Meta 分析中发现，中医药治疗能促进黄斑水肿的消退和减少眼底出血，其中药主要以活血化瘀类为主。从组方分析中显示糖尿病视网膜病变常用中药有生地黄、枸杞子、黄芪、赤芍、丹参、当归、葛根、三七、水蛭、川芎、牡丹皮等，不难发现是由四物汤配合滋阴、益气、活血类药物化裁而来，具有滋阴益气，活血化瘀等功效，体现了治疗DR “标本兼治” 的整体治则，同时也表明了DR 气阴两虚，瘀血阻滞的病机。研究[35]发现，这些药物大多具有调节血糖、提高免疫力的药理作用，以改善受损的血管内皮功能，并且部分活血化瘀药物有效预防心脑血管疾病的发生，体现了中药治疗不囿于DR 本身，对心、脑等多脏器功能损伤有一定的保护作用。

本次Meta 分析更好地验证了DR 患者在使用羟苯磺酸钙的同时配合活血化瘀类方药，胃肠道反应等不良作用的发生有所降低。此外，使用活血化瘀疗法可以提高视力，减少眼底出血、渗出、黄斑水肿的发生，从调整血液流变学指标来改善眼底的微循环障碍，抵制新生血管的产生。以及通过下调甘油三酯、胆固醇的水平来调控脂代谢的稳定，以发挥中医整体治疗的作用。

但是本系统评价存在一定的不足：（1）对于所有纳入的研究未明确是否采用分配隐藏和盲法，造成选择偏倚。（2）倒漏斗图呈不对称性提示存在发表偏倚，可能与阳性结果的研究更容易发表相关，多篇文献有存在低质量的小样本的研究。（3）所纳入文献的中药组方、疗程周期多样，只能从宏观上反应活血化瘀类方药治疗DR 的趋势。

综上所述，与单纯羟苯磺酸钙治疗相比，活血化瘀中药的联合运用在治疗DR 的疗效上更为显著，尤其在改善血液流变学、血脂、VEGF 水平方面具有优势，而且能减少羟苯磺酸钙带来的不良反应。由于纳入文献的数量不足以及质量参差不一，需要增加多中心、大样本、随机、双盲的研究，以进一步证实中西医联合运用治疗DR 的有效性。