基于子午流注学说刍议加速康复外科对患者昼夜节律的保护*

张小春 沈丹丽 龚冠闻 邓正明 王刚 江志伟#

（1 南京中医药大学2021级硕士研究生 江苏南京 210029；2 南京中医药大学附属医院 江苏南京 210029；3 南京中医药大学2019级硕士研究生 江苏南京 210029）

子午流注学说是世界上最早的昼夜节律理论。依据《黄帝内经》及《伤寒论》对顺应自然出现体内气血阴阳变化的节律描述，如营卫之气、邪正盛衰的运行，医家将子午流注理论运用于临床诊疗中。现代时间医学对机体生物节律的研究，为中医时间医学的客观性提供了科学佐证[1]。时钟基因转录、翻译形成的反馈回路类似人体阴阳气血周期性运行[2]。子午流注学说对调节昼夜节律有指导性的作用，在指导饮食、睡眠作息、养生观念等方面具有重要价值。加速康复外科（Enhanced Recovery After Surgery,ERAS）关注围手术期昼夜节律的保护和术后应激状态的恢复[3]。外科医师在子午流注理论指导下，可通过一系列措施改善患者体内阴阳、气血运行，恢复昼夜节律，实现快速康复。通过优化麻醉方式、多模式镇痛、炎症管理、早期营养支持、术中体温保护、术后早期功能锻炼等措施改善患者昼夜节律[4]，实现“阴平阳秘，精神乃至”，是ERAS的核心内容。现综述如下：

1 子午流注学说的发展

《黄帝内经》：“人与天地相参也，与日月相应也[5]”，是对人体昼夜节律的最早描述。子午流注以天人相应的整体观为理论基础，以人体经脉气血随十二时辰消长规律流注到各脏腑经络为核心，如此循环往复，脏腑功能随之亦有周期性变化[6]。阎明广为《流注指微针赋》做注，另著《子午流注针经》，是为现存最早的子午流注专著[7]。宋、金是子午流注学说承前启后的关键时期。明后期“纳子、纳甲”概念的提出，最终形成了子午流注理论体系。清朝至今，子午流注学说体系得到了进一步扩充。近现代医家将子午流注理论运用于临床，如治疗失眠、高血压、老年性肺病、术后便秘等，收效颇丰。

2 子午流注学说对昼夜节律的维持

2.1 指导饮食 食养须顺应时辰规律，才能达到最大效果。卯时饮水，大肠蠕动旺盛，辰时胃经旺，宜早餐。未时小肠经活跃，是食物消化吸收的最佳时间。食物信号是外周生物钟的主要授时因子，昼夜节律对组织稳态、饮食和行为调节的全身性影响已得到充分证实，规律的一日三餐能促进生物钟的稳定以及保证物质代谢等生理功能的正常发挥。王芬等[8]选择在晚上7:00~7:30与晚上9:00~9:30两个机体阴气最重的时间段辨证饮食，可改善肝硬化失代偿期患者的营养状况和生活质量，减少并发症的发生。

2.2 指导睡眠《灵枢·营卫生会》论营卫之气“阴阳相贯，如环无端”“五十而复大会”，与天地阴阳运转规律相合，子时合于内脏，直接影响人体生理功能及病理状态。若人体违背营卫运行规律，或是自然界变化失常，易导致“昼不精夜不瞑”。寅时人体的阳气随外环境变化鼓动出外，阳气渐长，则人寤；正午人体阳盛于外，黄昏阳消阴长，入夜则阳藏入寐。阳入于阴则寐，阳出于阴则寤。

2.3 指导养生 子午流注者，谓刚柔相配，阴阳相合，气血循环，时穴开阖[9]。人与世间万物相应，气血阴阳消长、互生，形成相对稳定的昼夜节律，进而表现于人体腧穴的开阖节律。利用中医时间医学方法，选择卯时大肠经旺盛时进行吐纳、排便训练，心经旺时进行调神通畅气机，辰时进食补气健脾之品，以益寿延年[10]。选择在“子、丑、寅”时进行导引，可有机调整分布气血阴阳，保养正气，预防外邪侵袭，有“治未病”之效。

3 ERAS措施对患者昼夜节律的保护

3.1 优化麻醉方式 外科手术离不开麻醉，患者在全身麻醉后会有昼夜节律障碍，大大增加了术后谵妄的发生率。人身之气血周流出入皆有定时，麻醉极大地影响了气血在经脉中的运行，导致阴阳失衡、节律紊乱。研究表明，全身麻醉药可能是出现术后昼夜节律紊乱的独立危险因素[11]。其具体的机制可能是全麻药通过影响下丘脑腹外侧视前核（VLPN）及其相关功能合团实现。VLPN一方面发挥镇静效应，一方面影响昼夜节律。与吸入麻醉不同，ERAS推荐静脉麻醉，选择全身麻醉联合硬膜外或椎旁神经阻滞、切口局部浸润镇痛，既能够达到手术无痛要求，又可抑制创伤所致的应激反应[12]。研究发现，大鼠异氟醚麻醉显著扰乱了正常的昼夜节律和血液中褪黑激素、总脂肪酸、钾、葡萄糖、皮质酮、乳酸和瘦素的水平[13]。复合全身麻醉可彻底阻断外周伤害性刺激，使尿量减少，减少经尿液排出的褪黑素，血浆中褪黑素浓度相对较高，降低术后躁动的发生率，避免了由于褪黑素水平波动而造成的节律紊乱出现[14]。褪黑素有其阴阳变化相应消长规律，可协调人体阴阳气血循环。ERAS推荐短效镇静药、短效阿片类镇痛药及肌松药作为全身麻醉用药的首选。阿片类药物用量减少，不仅能降低对术后胃肠功能的不良反应发生率，且不易导致患者昼夜节律紊乱。β-阿片受体（KOR）拮抗剂能够减轻节律紊乱[15]。连续输注右美托咪定，抑制蓝斑去甲肾上腺素的释放，激活内源性非快速眼动睡眠促进通路[16]，能够改善患者昼夜节律，促进术后康复。

3.2 多模式镇痛 术后疼痛是对手术损伤的一种反应，具有明显的病理节律特征，且能够影响昼夜节律。不通则痛，气血流注不畅，引发强烈的不适感。ERAS提倡多模式药物止痛、区域神经阻滞技术联合择时针灸疗法，以改善疼痛控制，减少阿片类药物暴露，调节患者昼夜节律因子，改善气血运行，以促进节律恢复。多模式镇痛（Multi-Modal Analgesics,MMA），即联合使用不同作用机制或不同作用位点的镇痛药物（外周或中枢性镇痛），起到协同作用，降低单一药物剂量，在不影响镇痛效果的前提下，减少其对患者的不利影响[17]。MMA可改善患者术后谵妄状态，调节患者情绪，促进术后昼夜节律恢复。一项针对121例60岁以上心脏手术患者的随机对照试验发现，与安慰剂相比，术后前48 h静脉注射对乙酰氨基酚显著降低了谵妄的发生率（95%CI：-32%~-5%，P＜0.05）[18]。这说明术后尽早使用非甾体类抗炎药对改善术后谵妄、改善昼夜节律有很大的帮助。针刺止痛对昼夜节律紊乱有良性调整作用，针刺可通过影响SCN的节律信号输出，周期基因1（Per1）、周期基因2（Per2）的mRNA相对表达量降低[19]，引起褪黑素节律改变[20]，调节昼夜节律，有效缓解术后压力及精神障碍。依据子午流注针刺止痛能够有效改善患者的临床症状，缓解患者的疼痛感受。选择午时（11:00~13:00）、酉时（17:00~19:00）取足三阳、足三阴经如阳陵泉、阴陵泉、委中、血海等穴位，能有效地止痛和缓解病人紧张情绪[21]。

3.3 体温保护 卫气“温分肉，充皮肤，肥腠理，司开阖”，循行于脉外，日行于阳二十五周，夜行于阴二十五周，有其固有的节律，对维持人体正常的体温有重要意义。手术严重损伤人体营卫二气，导致体温节律失衡，从而影响患者术后机能及康复时长。这可能与体温过低诱导具有较强免疫抑制潜力的调节性T细胞（Tregs）增殖有关。稳定的体温对人体新陈代谢及昼夜节律因子有重要意义，温度是重置内部时钟昼夜节律相位的有效外部线索。ERAS通过一系列保护术中术后体温措施，从而尽可能地减小对体温节律的破坏。通过使用加温床垫、加压空气加热（暖风机）或循环水服加温系统、输血输液加温装置等，维持患者核心体温不低于36℃[22]。研究表明，术中保护体温可改善免疫功能[23]，调节卫气功能，维持机体节律稳定。在ERAS理念的指导下，可通过术后实施中药热熨法延续保暖，以加快低体温患者恢复体温，缩短麻醉苏醒时间，促进术后昼夜节律恢复，减轻术后并发症。

3.4 早期营养支持治疗 研究表明，某些营养素（如葡萄糖、氨基酸、维甲酸等）对人体生理周期会产生有效的刺激[24]。食物作为对外周生物钟一种强有力的传导信号，营养成分的变化也可以对外周生物钟进行代谢重组[25]。结合子午流注理论，ERAS早期营养支持治疗包括了术前营养支持、避免术前长时间禁食、术后尽早摄食等，可通过按时辰口服、肠内营养支持或静脉补充营养。术前营养支持时间一般为7~10 d，存在严重营养问题的患者需要更长时间改善营养状况，降低术后并发症发生率。顾璐璐等[26]通过早期限食喂养术后急性肠损伤患者，融合时间医学理论，个体化制定了适合危重病人的早期康复策略，显著改善高龄患者的全身营养状况。裴颖皓等[27]发现术后遵循中医扶正气、补气血的食疗理论，在肝经、大肠经、胃经、脾经和小肠经所对应的丑时（1:00~3:00）、卯时（5:00~7:00）、辰时（7:00~9:00）、巳时（9:00~11:00）和未时（13:00~15:00）进行匀速泵入肠内营养液，对照组前白蛋白水平显著低于试验组（t=3.126，P＜0.01），提示基于子午流注理论的营养支持在一定程度上可延缓慢重症（CCI）患者的肌肉萎缩。临床发现，通过将患者营养结构调整为等能碳水化合物和高脂肪饮食可以改变炎症和代谢基因表达谱，且能够改变单核细胞中每个基因的表达节律。

3.5 围术期炎症管理 炎症因子影响气血运行，久而形成瘀血、痰浊等病理产物，病理产物堆积使气血运行不利，气机失调，气滞血瘀，出现红肿热痛等症状。十二经脉气血流注不畅，则“昼不精夜不瞑”，导致术后恢复缓慢，极易产生多种并发症。围术期炎症反应包括创伤、术中缺血再灌注损伤、麻醉管理不当相关的脏器缺血缺氧以及外科感染相关的炎症反应等因素，严重影响患者预后。生物钟影响机体炎症因子的表达，炎症细胞的产生、聚集和迁移，以及参与机体对内毒素和病原菌的反应调控炎症反应，炎症信号分子亦可影响生物钟。促炎细胞因子如白细胞介素-1（IL-1）高表达显著抑制了生物钟基因的表达[28]，在体外用LPS刺激腹腔巨噬细胞后，生物钟基因Clock、Bmal1、Per1和Cry1的mRNA水平在2 h内显著降低[29]。ERAS通过有效的围术期炎症管理措施如抗应激、微创及损伤控制理念、预防性抗炎措施等改善患者炎症指标，调节生物钟基因，从而保护患者昼夜节律。一项研究结果表明，术后24 h、48 h，ERAS组患者的超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素-1（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、皮质醇和肾上腺素水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）[30]。ERAS方案能有效降低患者炎症因子水平，改善昼夜节律，促进患者术后康复。

3.6 功能锻炼 功能锻炼是调节外周生物钟重要的非光学信号，影响体温和荷尔蒙状态的变化，而这些变化通过激活交感神经和释放糖皮质激素影响外周时钟[31]。褪黑素维持人体睡眠-觉醒周期的昼夜节律，运动可促进褪黑激素的产生和释放，从而进一步保护患者昼夜节律。血清褪黑素类似于“营”，血管外的褪黑素类似于“卫”，两者构成了“营卫调和”的稳态[32]。营卫二气循行于经脉，随气血运行全身，如环无端，构成节律稳态。ERAS通过术后早期下床活动尽快恢复患者气血运行，促进术后康复。“卯时气来注于大肠”，子午流注理念指导的卯时运动康复护理利于促进胃肠道功能恢复，提高行走能力，减轻疼痛，提升生活质量，促使患者早日康复。在一项临床相关的肥胖和糖尿病前期队列研究中，运动训练影响骨骼肌分子时钟机制，骨骼肌Bmal1基因和昼夜节律蛋白2（Per2）蛋白的表达显著增加[33]。这些都证明了锻炼对调节昼夜节律紊乱有益。

4 讨论

子午流注理论系统地论述了昼夜节律与人体气血阴阳的关系，指导生活作息，取得较好的疗效。随着昼夜节律内在分子的不断解析，越来越多证据发现这一古老的中医时间理论与外科康复有紧密联系。手术极大程度地影响人体气血的流注，转化为昼夜节律失调，导致患者主观不适、恢复期延长以及对医疗质量和社会问题的影响。提示外科医师需要在临床中密切关注且调节昼夜节律，ERAS集成创新理念成为越来越多学者的共识，优化麻醉镇静方式、MMA方案、围术期炎症管理、体温保护、术后早期营养支持、术后早期功能锻炼、睡眠干预等一系列措施，结合中医针灸、汤熨等尽快恢复生物钟。但临床研究中昼夜节律的监测尚有不足之处，且易受患者主观性影响，这一点仍需进一步完善。