颈椎病脑-交感神经症状产生机制

孙子雯 张耘硕 曹盛楠 马 帅 孙国栋，4

1.山东第一医科大学第三附属医院（山东省医学科学院附属医院）教育科，山东济南 250032；2.山东第一医科大学（山东省医学科学院）临床医学院，山东济南 250014；3.山东中医药大学针灸推拿学院，山东济南 250355；4.天津大学医学工程与转化医学研究院，天津 300072

颈椎病发病率逐年增高，发病年龄日趋年轻化，严重威胁民众的健康。颈椎病多伴抑郁、焦虑、睡眠障碍、记忆力减退、头晕或眩晕、头痛或偏头痛、眼眶疼痛或眼胀、视物模糊或视力减退、心动过速（心慌、心悸）、耳鸣和听力减退等一系列脑-交感神经症状。此类症状的产生大多认为与脑部供血减少（椎动脉受压迫）和交感神经紊乱（交感神经受压）有关，但存在较大争议，容易产生误诊及漏诊［1］。因此，明确这些症状的产生机制对于颈椎病的诊断及治疗意义重大。

国内多将颈椎病脑-交感神经症状诊断为椎动脉型颈椎病（cervical spondylosis of vertebral artery type，CSA）和 交 感 神 经 型 颈 椎 病（sympathetic cervical spondylosis，SCS）。国外颈椎病主要分型为神经根型颈椎病（cervical spondylotic radiculopathy，CSR）和脊髓型颈椎病（cervical spondylotic myelopathy，CSM），认为颈椎病脑-交感神经症状是这2型颈椎病的伴随症状，较少报道CSA和SCS，即使有类似研究也是以国内学者的研究为主。杨子明等［2］将颈椎病分为4型：颈型、神经根型、脊髓型和其他型，把国人常用分型中的CSA和SCG纳入其他分型中，虽未否认这2型颈椎病存在，但也未说明不再单独分型的原因，这可能与颈椎病脑-交感神经症状的产生机制不明确相关。因此，本文查阅了国内外相关文献，对颈椎病脑-交感神经症状产生的可能机制进行了综述。

1 颈椎病可导致脑损伤

颈椎病可导致远端大脑损伤，影响感觉运动皮质，引起脑萎缩和功能适应性改变，也可导致皮质变薄和萎缩，产生脑功能损伤症状，右侧颞中回的神经活动性改变可能是大脑功能代偿的神经病理学机制。颈椎病的脑损伤分为急性脑损伤和慢性脑损伤。急性脑损伤多由后循环缺血引起，慢性脑损伤主要因颈椎病患者脊髓受压的同时，大脑长时间感觉输入和运动输出刺激异常，而发生功能重塑［3］。

Bernabéu-Sanz等［4］运用神经影像学技术，包括脑部和脊髓磁共振成像、功能性磁共振成像、脑弥散张量成像、基于体素的形态计量学和感觉运动皮质的MR波谱分析等，对27例颈椎病患者和24例健康对照者进行研究。脑弥散张量成像结果显示，胼胝体、皮质脊髓束和小脑中脚的各向异性（fractional anisotropy，FA）值明显低于对照组（P＜0.05）。在颈椎病患者中，功能性磁共振成像结果显示，苍白球、尾状核和左侧丘脑均有激活（P＜0.001）。受试者特有的血氧依赖水平（blood oxygen level dependent，BOLD）信号激活显示，在颈椎病患者中感觉运动皮质的激活较低，而在双小脑半球的激活较高（P＜0.05）。基于体素的形态计量学显示，颈椎病患者双侧感觉运动皮质和枕核灰质丢失（P＜0.05）。颈椎病患者感觉运动皮质N-乙酰天门冬氨酸/肌酸（N-acetyl l-aspartic acid/creatine，NAA/Cr）降低（P＜0.05）。研究提示，颈椎病患者的大脑可能会出现解剖学和功能适应性改变。颈椎病可能导致白质损伤、灰质体积减少以及感觉运动皮质的功能适应性改变，基于体素的形态计量学分析显示，颈椎病患者在初级感觉运动皮质和丘脑均有明显的灰质丢失，提示颈椎病也可能导致脑萎缩。

Woodworth等［5］对26例颈椎病患者和45例健康对照组进行高分辨率T1加权结构磁共振成像扫描，计算皮质厚度和皮质下体积，并与改良的日本骨科协会（Japanese orthopaedic association，MJOA）和颈部残疾指数（neck disability index，NDI）评分进行比较。结果显示，颈椎病患者额叶上回、扣带前回、楔前回皮质变薄和壳核体积减少与神经和疼痛症状恶化相关；该研究还表明，颈椎病患者的皮质萎缩速度可能比健康对照组更快，该研究认为颈椎病患者表现为皮质变薄和萎缩以及特定脑区的神经和疼痛症状加重。

2 颈部功能障碍影响脑功能

颈椎病脊髓损伤患者大脑运动功能发生变化，可能是慢性脊髓损伤的一种代偿机制，旨在保护神经功能［6-8］。吴开富等［9］从病情进展的角度研究CSM患者不同病变阶段大脑功能代偿重塑的特点，发现重度CSM患者右侧颞中回部分脑区活动明显高于轻、中度CSM患者和健康对照组，提示颞中回低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）增高有可能成为监测病情恶化的重要指标。同时，CSM患者右侧颞中回ALFF与临床功能量表评分相关，是表示CSM疾病进程的重要神经影像学标志，推测右侧颞中回的神经活动性改变可能是其功能代偿的神经病理学机制。

Langston等［8］认为颈椎病的治疗往往忽视了颈部功能障碍（颈部残疾）对脑功能的影响，因此采用静息状态功能磁共振成像检查了晚期颈椎病脊髓损伤患者的脑功能改变，使用NDI评估了功能连接性和颈部残疾之间的关系。该研究表明，在与感觉运动系统相关的区域（双侧中央后回和中央前回，双侧运动辅助区（supplementary motor area，SMA）；双侧中央前回和左侧中央后回，左侧额上回；双侧SMA和左侧壳核，额上回），中央前回和SMA之间的强连通性与颈部残疾有关。颈部功能障碍的恶化（NDI增加）与评估功能连通性（functional connectivity，FC）增加有关，特别是中央前回和中央后回、额上回和辅助运动区。虽然在慢性疼痛情况下功能连接发现的特征有所不同，但运动皮层是一个在慢性疼痛中反复出现改变的区域。此结果与其他慢性疼痛状况的研究相一致，这些发现表明颈部残疾与颈椎病患者大脑功能改变有关。

3 颈椎病脑功能损伤与椎动脉受压迫相关

Lin等［10］进行了大数据队列研究，研究组由27 990名年龄大于18岁的首次诊断为颈椎病的患者组成，对照组由倾向评分在年龄、性别和合并症方面以1∶1的比例匹配的患者组成，调查了颈椎病与缺血性卒中和全因死亡率的关系。该研究显示，颈椎病患者发生后循环缺血性卒中的可能性是非颈椎病患者的1.46倍；有脊髓损伤的颈椎病患者发生后循环缺血性卒中的风险是非颈椎病患者的1.50倍；无脊髓损伤的颈椎病患者发生后循环缺血性卒中的风险是非颈椎病患者的1.43倍。该研究同时提示，脊髓损伤者可能有更严重的压迫导致椎基底动脉供血不足，表明压迫程度与缺血严重相关。

Neto等［11］研究临床诊断为椎基底动脉供血不足（vertebrobasilar artery insufficiency，VBI）患者的磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）和经颅多普勒超声（transcranial doppler ultrasound，TCD）表现，虽然MRA结果在研究组和对照组之间差异无统计学意义，但TCD显示研究组右侧大脑中动脉收缩期血流速度、舒张末期基底动脉血流速度、左侧大脑中动脉搏动指数（pulsation index，PI）、右侧大脑中动脉PI、基底动脉PI均明显高于对照组，提示临床诊断为VBI的患者存在脑部微循环异常，这也是CSA引起脑损伤的主要证据之一。

Baron等［12］研究认为，椎动脉压迫延髓和脊髓可引起头晕、眩晕、平衡障碍或共济失调、四肢无力等多种临床症状，并提出用“椎动脉压迫综合征（vertebral artery compression syndrome，VACS）”来描述一组因椎动脉压迫延髓或脊髓而引起的各种临床症状的患者。研究发现，11名符合VACS诊断标准的患者中有10例出现髓内受压，最常见的临床表现是头晕、眩晕、平衡障碍或共济失调和四肢无力；1例患者出现颈痛和左腿无力，观察到颈髓受压。在T2WI图像上测量基底动脉在中脑水平的管径，患者组和对照组的基底动脉平均内径分别为（3.95±0.41）mm和（3.81±0.43）mm，差异无统计学意义（P＞0.05）。

颈椎病能够引起高血压，一般认为颈源性高血压由交感神经紊乱及椎动脉受压或受刺激引起。杜心如等［13］通过观察15具颅颈部标本的椎动脉与Ⅸ～Ⅻ脑神经解剖特点及毗邻关系，认为椎动脉与Ⅺ和Ⅻ脑神经接触可能是高血压伴发枕后痛的解剖学基础之一。椎动脉对延髓的刺激可能在椎动脉与延髓接触密切时更为明显，低头时两者接触可能更加密切，延髓刺激征更加明显。长期低头伏案除了造成颈部肌肉韧带劳损外，椎动脉和延髓密切接触既可产生颈部症状，又可造成高血压，长期高血压会造成血管及脑损伤。

4 颈部或上胸部的交感神经、交感神经节存在后纵韧带中的交感神经末梢受刺激后反应

交感神经干、颈椎旁神经节（颈上神经节、颈中神经节、颈下神经节）等在颈部及上胸部走行，颈椎的增生、不稳，椎间盘突出等原因会对其产生压迫。交感干除含交感神经节外，内含交感节前、节后纤维及少量内脏传入纤维。同时，在颈椎的椎间盘、颈椎后纵韧带、关节突关节的关节囊、椎动脉壁等部位都存在较为丰富的交感神经纤维分布［14-15］，这些交感神经末梢受到刺激后，兴奋可传至颈交感神经节，在交感神经节内换元后作用于周围效应器，或将刺激上传至交感神经系统高级中枢，高级中枢接受刺激信号后经过复杂的整合作用再发出信号作用于全身靶器官效应器，引起相关的交感神经症状，而颈椎退变（骨质增生、韧带增厚及钙化、椎体不稳、椎间盘变性突出等）等病理改变都可能成为刺激源。

颈椎后纵韧带交感神经纤维受刺激是颈椎病交感神经症状产生的一个重要因素［16］。顾庆国［17］通过动物实验发现，不同节段后纵韧带交感神经纤维分布与颈交感神经节存在一定的对应关系，即颈交感神经节发出的节后神经纤维在颈椎后纵韧带上具有节段性分布的特点。C3/4、C4/5、C5/6、C6/7节段分别与颈上交感神经节、颈中交感神经节、颈中及颈下交感神经节、颈下交感神经节联系。这些联系证实了后纵韧带病变与颈椎病交感神经症状产生密切相关。通过刺激实验动物的颈椎后纵韧带，可以记录到韧带另一端有异常放电，同时引发相应的交感神经症状，这也进一步证实了颈椎病交感神经症状与后纵韧带的相关性［16］。

时国华［18］以颈椎后纵韧带交感神经受刺激假说为依据，通过一系列解剖学及电生理学基础实验证实了颈椎后纵韧带存在较为丰富的由颈交感神经节发出的交感神经纤维，且其分布具有一定的规律。研究认为，颈下交感神经节接受电刺激后可引起胃肠道平滑肌慢波周期发生改变，继而影响胃肠蠕动功能，导致胃肠功能紊乱，可引起恶心、腹泻、便秘等胃肠道症状。

徐成等［19］在颈前路减压植骨融合内固定术治疗伴交感神经症状的CSM中发现，如果术中行颈椎后纵韧带切除（即切断后纵韧带上分布的交感神经纤维），大部分患者术前的交感神经症状得到一定程度的缓解或显著改善。顾韬［20］通过动物实验研究发现，颈交感神经节与颈椎后纵韧带存在直接的投射关系，颈椎后纵韧带上的交感神经节后纤维直接来源于颈交感神经节。颈椎后纵韧带在受到各种即刻刺激后会迅速引起颈内动脉、椎动脉等的缩血管效应和心脏的正性肌力作用，这时会引起颈内动脉和椎动脉的血流量突然下降再升高，这种快速而短暂的血流量降低是引起脑及内耳系统供血不足的基础，而长时间反复刺激会导致颈部或颅内代偿动脉的失代偿，这可能是患者最终出现头痛、眩晕、耳鸣、听力下降等症状的关键因素。

5 颈椎病导致的颈部本体感觉功能障碍

颈部肌肉与前庭、视觉以及更高的感觉中枢有密切联系，它们的相互作用可以产生有效的本体感觉输入。由于各种颈部原因导致的颈部本体感觉功能障碍会改变患者空间方位感并引起平衡感异常，从而产生眩晕症状。颈源性头晕（cervicogenic dizziness，CGD）是一种临床综合征，其特征是有颈椎病变的患者出现头晕和相关的颈部疼痛［21］。Moustafa等［22］认为，颈椎引起的头晕发作是由于来自颈部的感觉传入受到干扰，导致颈部、视觉和前庭输入之间的感觉不匹配。如果颈部体感的放电特征（对称性）因颈部疼痛而改变，前庭和颈部传入之间的感觉不匹配可能会导致CGD。生理学研究也表明，上颈椎关节的轻微屈曲可导致椎旁肌肉的肌梭传入纤维冲动率发生重大变化，颈部肌肉，特别是在枕下区域，富含肌梭，在肌梭中具有复杂的感觉和运动神经支配［23］。由于人类两足直立的姿势和繁重的头颈部活动，颈部和躯干本体感觉与前庭感觉的相互作用已经达到高度发达的程度。当头部在静止的躯干上运动时（颈部各方向活动），单纯的前庭信号不能区分头部或全身的动态。因此，颈部本体感觉提供了关于头部相对于躯干运动的必要信息［23］。此外，小关节囊中的机械感觉神经末梢对于颈椎的前感觉和痛觉也很重要。

颈椎病患者椎间盘切除后眩晕症状会减轻。Yang等［24］收集眩晕患者的颈椎间盘样本，以检查病变颈椎间盘中机械感受器的分布和类型，研究发现，最常见的机械感受器是颈椎间盘中的Ruffini小体，与未出现眩晕患者的椎间盘相比，眩晕患者的颈椎间盘Ruffini小体数量明显增加，深入甚至植入病变颈椎间盘的髓核中。宋学文等［25］发现，退变的颈椎间盘中的Ruffini小体导致颈椎病患者出现姿势控制障碍和主观平衡障碍，这些感受器被认为主要负责本体感觉功能。Ruffini小体异常增多，导致前庭功能紊乱，出现眩晕等症状。

Zheng等［26］发现，颈 椎 全 椎 间盘 置换（total cervical disc replacement，TDR）术后眩晕和颈椎疼痛也得到缓解。研究发现，正常颈椎间盘提供的压力感受器被认为负责本体感觉功能，颈椎病患者表现出明显的姿势控制障碍和主观平衡障碍。在进行TDR的过程中，切除相应节段上的纤维环可能会减少对椎间盘区域交感神经纤维和感觉纤维的刺激，并最终导致眩晕的缓解。然而，在骨赘是主要压迫源的患者中，纤维环保持完整，感觉通路可能没有被阻断，这可能是颈性眩晕改善不佳的原因。

6 颈椎病与抑郁及焦虑情绪可能相互影响

姚雄等［27］研究发现，颈椎病患者组抑郁和焦虑情绪发生率分别高达78.17%、56.67%，明显高于非颈椎病正常人群的15.83%、17.50%。该研究认为颈椎病患者抑郁、焦虑的心理反应是由强烈的应激反应导致的。其原因可能与患者受到确诊颈椎病的刺激，治疗前对治疗方法选择是否最佳存疑虑，治疗后效果不明显或加重且病情易反复发作，治疗方法的不良反应及所用药物的毒副作用，以及对本病的预后有悲观情绪等有关。因此，应加强对颈椎病患者进行心理方面的干预。

陈昌乐等［28］研究显示，颈椎病患者抑郁情绪发生率明显高于正常体检人群，认为颈椎病的发病与长期伏案及悬臂工作相关，抑郁情绪的发生可能与颈椎病患者长期身体不适、夜间睡眠差、休息不好以及工作及学习效率低下等因素引起的极端心理障碍发作有关、

抑郁及焦虑患者因为情绪低落、精神不振等原因，长时间低头会导致颈椎受损，导致颈椎病的发生。颈椎病患者也往往伴有抑郁焦虑等情绪异常。Gregory等［29］对前瞻性的多中心颈椎畸形（cervical deformity，CD）数据库进行了回顾性分析。将需要手术矫正的66例经影像学明确诊断的CD患者分为两组，33例有抑郁症病史和（或）现在有抑郁症，33例没有抑郁症。研究表明，与非抑郁症CD患者相比，有抑郁症CD患者经历了更高水平的疼痛和更低的生活质量（health-related quality of life，HRQOL）。但抑郁和非抑郁队列之间的HRQOL参数和疼痛体验的任何差异在颈椎畸形矫正手术后6个月被逆转。这些发现表明，颈椎畸形矫正可以缓解抑郁症组的抑郁症状。因此，颈椎畸形可以被认为是共病个体抑郁的主要潜在原因。林海淋等［30］研究也认为，颈椎病患者发生抑郁可能与临床评分的影像矢状面测量指标等多因素相关，其中高NDI评分是颈椎病抑郁症的独立危险因素。

Song等［31］对 颈 椎 病 患 者 颈 椎 间 盘 置 换 术（cervical total disc replacement，CTDR）前后抑郁、焦虑情绪的变化进行了研究，发现85例接受CTDR的颈椎病患者中存在抑郁症状12例（14.12%），焦虑症状21例（24.71%），手术前后Zung焦虑自评量表评分差异有统计学意义，而Zung抑郁自评量表评分随时间的推移无明显差异。研究发现，部分颈椎病患者术前存在抑郁和/或焦虑情绪，CTDR可能会改善这些心理症状，抑郁和/或焦虑的存在可能会对患者的预后产生负面影响。

7 小结

近年来，随着影像技术、脑机交互技术、脑电及脑磁技术的发展，颈椎病诊断及治疗技术的提高，伴脑-交感神经症状颈椎病的研究取得了较大进展，对其症状体征评价指标也日渐统一。但相关研究仍以临床观察为主，观察指标也主要依靠临床疗效评估及各种量表，主观性强，客观性差。由于此类症状的发病机制仍尚未完全明确，患者症状多样，且与其他相关疾病（如高血压、腔隙性脑梗死等）症状类似，鉴别诊断困难，临床上容易出现误诊、漏诊及误治、漏治的情况。但颈椎病能够导致急慢性脑损伤和引起交感神经紊乱症状已经成为共识，对治疗颈椎病能改善患者脑部微结构的研究也已经展开，并取得了初步成果［32］。颈椎病可引起脑部供血不足，脑组织缺血性损害，导致脑功能损伤，出现感觉、运动、视觉、记忆、认知、平衡功能障碍，脑缺血严重时会引发脑梗死、血管性痴呆、老年痴呆症、精神分裂症等与精神情志相关的疾病［33］。虽然此类实验研究相对较少，但这些研究结果对缺血性脑病的治疗提供了一个新思路。目前脑功能研究以功能核磁共振为主，操作复杂、时间长、费用高，部分患者依从性差；交感神经症状研究主要靠量表，客观性差，影响结果的可靠性。下一步筛选操作简单、客观性强的诊疗技术及观察方法尤其重要。

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