6%羟乙基淀粉130/0.4对创伤性蛋白微血管渗漏影响的研究进展

张 倩 谢永刚 马加海 张建中

1.滨州医学院第二临床医学院，山东烟台 264000；2.烟台市毓璜顶医院麻醉科，山东烟台 264000；3.烟台市烟台山医院麻醉科，山东烟台 264000

6%羟乙基淀粉130/0.4（6%hydroxyethyl starch 130/0.4，HES）是第三代羟乙基淀粉，分子量20～300 kD，平均分子量130 kD，取代基0.4。HES输入体内后可提高血浆胶体渗透压，达到100%扩容效果；HES代谢主要经血浆淀粉酶水解成小分子物质，低于肾阈值后经肾脏排出［1］。与传统羟乙基淀粉比较，HES取代基更低，对肝肾功能影响更小。HES现在已经广泛应用于临床，主要用于治疗和预防血容量减少［2］。但有研究表明，HES用于危重患者特别是脓毒血症患者的液体复苏，可导致肾脏和凝血功能受损及死亡率增加，因此不推荐应用于脓毒血症患者［3］。最新研究发现，在接受大手术的非危重患者中使用适量的HES有助于稳定血流动力学，不会增加肝肾功能损伤，可安全使用［4］。目前国内的普遍观点是，HES在高危人群要慎用，脓毒血症、肾功能不全的患者慎用［5］，推荐应用于创伤或临床中有失血症状的手术患者，用药规范是关键。

1 创伤与低蛋白血症

创伤和应激时可产生大量炎症介质，导致微循环功能障碍、血管内皮细胞连接破坏，白蛋白渗漏到血管外，这是发生低蛋白血症的原因之一［6］。低蛋白血症的出现将影响机体创伤愈合，严重时可危及患者生命［7］。HES对于危重患者、大手术术后和创伤等原因引起的蛋白微血管渗漏有较好的治疗作用［8］，其机制主要与抗炎作用有关［9-10］。研究表明，HES与5%白蛋白应用于接受大手术的非危重患者具有相当的安全性［11-12］。另外，与5%白蛋白相比，使用HES具有方便、易得、减少污染等优点，可以有效缓解血源紧缺、血浆供应不能满足临床需求等问题。因此在创伤患者的血容量扩充中，推荐使用HES［13］。近年来，HES在防止微血管蛋白渗漏方面的作用越来越引起研究者的重视［14］。

2 HES与炎症反应

创伤、手术应激、感染等因素会导致全身炎症反应，引起白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎症介质大量释放，致使微循环功能障碍、血管内皮细胞连接破坏、血管通透性增加，微血管内大量白蛋白渗出到组织间隙，导致机体低蛋白血症发生［6，15］。研究发现，HES可通过保护创伤患者的血管内皮，降低IL-1、IL-6和TNF-α等炎性介质以及作用于炎症信号通路等减少创伤患者蛋白血管外的渗漏［16］。

2.1 血管内皮

血管内皮功能障碍是机体发生炎症相关疾病的一个重要标志，主要表现为血管内皮损伤和血管通透性增加，进而引起间质水肿和炎症，并导致微循环障碍。研究发现，在血管内皮细胞之间有一种特殊的细胞外基质—内皮细胞糖萼，在调节血管动态平衡、通透性、细胞粘附中起重要作用［17］。研究发现，在大型腹部手术中，HES可以安全有效地使用，效果和5%白蛋白等同，对内皮糖萼影响没有差异［18］。韩玥等［10］研究发现，HES输注可引起降解内皮糖萼的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖、乙酰肝素酶和透明质酸酶的血浆水平降低，从而改善糖萼厚度，保护糖萼完整性，并减弱全身炎症反应期间血管通透性的增加。同时，HES在人体内会与白蛋白第214位色氨酸结合形成复合物，使白蛋白体积增大，减少血管外渗出［19］。另一方面，快速大量输液进行液体治疗也会引起内皮糖萼脱落，加剧炎症［20］。与晶体液相比，胶体液渗出较少，扩容效果更强，应用HES可以减少输液量和输注速度。因此，HES可以保护血管内皮，进而发挥抗炎作用。

2.2 炎性介质

创伤性炎症期间，中性粒细胞和巨噬细胞被激活并在趋化性物质的作用下迁移到炎症部位，进而吞噬并分解细菌和组织碎片，是机体免疫防御的重要效应细胞。然而，大量炎性细胞在趋化性物质的作用下游走至间质并释放IL-1、IL-6、TNF-α等炎症介质，这些炎症介质作用于血管的紧密连接，破坏其连接方式，使细胞间隙增大，导致血管通透性增加［21］。研究表明，HES可以下调IL-1、IL-6、TNF-α等炎症介质表达，抑制白细胞粘附和聚集以及保护血管内皮，发挥抗炎作用［22］。其机制主要与HES抑制整联蛋白1（Mac-1）有关，Mac-1被认为是促炎分子的β2整联蛋白，中性粒细胞紧贴于内皮细胞、募集血液循环中的白细胞到损伤或感染部位，大多数情况下依赖于Mac-1整联蛋白的作用［23］。HES可以抑制Mac-1，进而减弱中性粒细胞的趋化性，减轻组织损伤［24］。

3 创伤与炎症信号通路

创伤引起的炎症信号通路可以简要概括为：脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）与LPS结合蛋白（LPS binding protein，LBP）及CD14蛋白结合，以LPSLBP-CDl4三体复合物的形式被Toll样受体4（TLR4）识别，使巨噬细胞内MyDD8、TRIF信号通路调控的丝裂原活化蛋白级联反应被激活，最终激活核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB），产生各种炎性介质如IL-1、IL-6、TNF-α［25］。

3.1 LPS

LPS作为革兰氏阴性菌释放的一种内毒素［26］，可以与LBP结合并转运至CD14蛋白，进一步被巨噬细胞表面的TLR4识别。随后，巨噬细胞内MyD88、TRIF信号通路调控的丝裂原活化蛋白级联反应被激活，进而激活下游核转录调控因子NF-κB，促进诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、环 氧 合 酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、IL-1 B、IL-6和TNF-α等基因表达。当过度释放不同的免疫因子和细胞因子时，会导致组织损伤［27］。NO是一种重要的细胞信号因子，主要受iNOS调控，在异常情况下NO过度生成对炎症反应有重要作用。巨噬细胞受LPS刺激后，TNF-α、IL-1和iNOS表达升高，并释放大量的NO［28］。同时，NO又进一步促进IL-6和TNF-α等炎性因子的释放。前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）是COX-2调节的重要免疫因子，LPS诱导后，其在巨噬细胞中的表达会升高［29］。CD14是单核巨噬细胞膜表面的重要蛋白，在它的调节之下，LPS与TLR4的MD-2受体复合物结合。研究发现，创伤患者特别是严重创伤患者LPS明显升高，HES可以抑制LPS引起的白细胞与血管内皮的相互作用，抑制肥大细胞脱颗粒，进而抑制血管的通透性增加［28-30］。另外，HES可以减少LPS引起的大鼠肠系膜细静脉血管内皮细胞胞质内小泡的增多、减轻血管周围水肿，这与其抑制LPS引起的白细胞与血管内皮细胞粘附、抑制血管壁过氧化物的产生以及抑制肥大细胞脱颗粒作用相关。

3.2 TLR4

TLR4作为信号通路中的负性调控分子（TLRs）家族的关键性成员之一，在机体炎性反应中具有不可或缺的作用。研究发现，TLR4不仅是LPS的主要受体，还能识别类脂A、假单胞菌属LPS［28，31］。TLR4是炎症反应的启动闸门，当其过度表达时，会引起相关的炎症反应［32］。TLR4介导的LPS信号转导能够促进炎症因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等的产生，并致使炎性介质过度释放，加重组织器官的损伤。LPS首先结合TLRs，激发下游信号转导途径，一系列的免疫应答进而产生［33］，TLR4在天然免疫系统对LPS的信号转导过程中发挥重要作用。研究发现，小鼠敲除TLR4基因后，对LPS低应答甚至无应答，对G-细菌易感性明显增加，表明TLR4是转导LPS信号的关键受体［34］。研究表明，急性肺损伤大鼠注射HES后，体内TLR4表达水平显著降低，大鼠肺损伤程度明显减轻，表明HES能抑制TLR4表达，减轻炎性反应，具有抗炎作用［35］。

3.3 NF-κB

尽管很多转录因子参与炎性基因的调节，但NF-κB的作用尤为重要［36］。IL-1、IL-6和TNF-α等特定炎性因子的诱导直接受NF-κB的调控［37］。实验显示，HES通过抑制NF-κB途径来降低炎性反应，从而降低肺毛细血管渗漏，且有剂量相关性；尽管HES剂量越高越能减少毛细血管渗漏，但是15 mL/kg的HES已可以很好地减少渗漏［22］。炎症反应的轻重取决于炎性因子水平，如IL-6、TNF-α及IL-10；前炎性因子可以促进NF-κB的表达，而NF-κB可以提高IL-6、TNF-α的水平，从而形成炎症因子表达的正反馈，不断放大炎性反应的信号［38］。实验显示，炎性因子可以增加肠道的渗透性，且肠道的炎性巨噬细胞蛋白大量增加，而HES可以抑制巨噬细胞蛋白增加，并且早期应用HES更加有利于抑制炎性反应［10］。

HES作为一种中等分子量的合成胶体，目前广泛用于临床液体治疗。HES可以减少创伤性蛋白的微血管渗漏，其机制主要与保护血管内皮、抑制炎症反应及炎症反应通路有关。

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