二维核磁共振技术解析盐酸帕罗西汀

毛侦军

(浙江大学 化学系，浙江 杭州 310058)

盐酸帕罗西汀(paroxetine hydrochloride，PXH)，化学名7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R, 2S)-cis-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸水合物，可用于治疗抑郁症，由葛兰素史克公司开发并于1991年上市的抗抑郁药物[1].PXH是一种选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取阻滞药，具有高度的选择性5-HT再摄取阻滞作用，其抗抑郁作用强度与三环类抗抑郁药相似，而副作用较三环类抗抑郁药明显较小，属于第三代抗抑郁药物[2]，其结构式如图1所示.

图1 盐酸帕罗西汀的结构式及碳原子标记顺序

核磁共振是测定有机物分子结构最有用工具之一[3-7].截止目前，关于盐酸帕罗西汀的制备和药理学研究有较多文献报道[8-11].但是文献未对目标化合物进行全面的波谱学研究，该化合物详细的核磁结构解析未曾报道.本文利用武汉中科牛津波谱技术有限公司开发的400 M高分辨核磁共振波谱仪，对盐酸帕罗西汀的核磁氢谱(1H-NMR)、核磁碳谱(13C-NMR、DEPT 135°)、二维核磁相关谱(1H-1HCOSY、13C-1H HSQC、13C-1H HMBC)进行核磁共振波谱研究，并对其碳氢进行了归属解析，这将对盐酸帕罗西汀分子和有关物质的结构确证提供有力支持和科学依据.

1 试验部分

1.1 仪器与试剂

WNMR-I 400 MHz核磁共振仪(武汉中科牛津波谱技术有限公司)，盐酸帕罗西汀原料药(某药业股份有限公司提供)，氘代二甲亚砜(DMSO-d6, 99.8%, 萨恩化学技术有限公司).

1.2 试验方法

1H-NMR、13C-NMR、DEPT 135°、1H-1H COSY、13C-1H HSQC、13C-1H HMBC均在武汉中科牛津波谱技术有限公司的400 MHz核磁共振波谱仪上测定.1H-NMR的观测频率为400 MHz，13C-NMR的观测频率为101 MHz.核磁共振试验采用5 mm直径核磁管，一维、二维核磁共振试验均在控温下进行.

2 结果与讨论

2.1 1H-NMR谱和1H-1HCOSY谱

1H-NMR谱如图2所示，显示分子中共有16组质子信号，共21个质子，对应化合物的21个质子，其中δ2.51的质子信号为溶剂DMSO的信号.

图2 盐酸帕罗西汀的核磁共振氢谱

1H-1HCOSY谱如图3所示，显示δ1.84, 2.10的质子与δ2.83的质子有耦合关系，δ1.84, 2.10的质子与δ2.88, 3.47的质子有耦合关系，δ2.53的质子与δ2.83和δ2.94, 3.34的质子有耦合关系，δ3.50, 3.58的质子与δ2.53的质子有耦合关系，δ6.18的质子与δ6.48和δ6.73的质子有耦合关系，δ7.15的质子与δ7.24的质子有耦合关系，因此可知上述质子分别处于相邻位置.

图3 盐酸帕罗西汀的氢-氢相关谱

2.2 13C-NMR谱和 DEPT 135°谱

13C-NMR如图4所示，显示出样品分子有17组C信号，部分同性碳在同一位置出峰，分子中共含19个碳，对应化合物19个碳原子.DEPT 135°谱如图5，显示出5组仲碳，7组叔碳或伯碳，其余7组为季碳.

2.3 综合解析

首先，将盐酸帕罗西汀结构式中碳原子标记如图1.1H-1HCOSY谱中显示，δ5.92的仲碳质子与其它质子无耦合关系，结合化学位移，确定δ5.92的仲碳质子为H-7.结合HSQC谱(如图6所示)，可知C7对应δ101.49.HMBC谱(如图7所示)，显示季碳δ141.82, 148.32与H-7质子有远程相关，由此判断该季碳为C1, 2.

图6 盐酸帕罗西汀的HSQC谱

图7 盐酸帕罗西汀的HMBC谱

1H-1HCOSY谱中显示，δ3.50, 3.58的仲碳质子与δ2.53的叔碳质子有耦合关系，结合化学位移，确定δ3.50, 3.58的仲碳质子为H-8，δ2.53的叔碳质子为H-9.结合HSQC谱，可知C8和C9分别对应δ43.82和δ38.75.HMBC谱显示季碳δ154.13与H-8的质子有远程相关，由此判断该季碳为C4.

1H-1HCOSY谱中显示，δ2.53的叔碳质子与δ2.83的叔碳质子有耦合关系，确定δ2.83的叔碳质子为H-10.结合HSQC谱，可知C10对应δ41.25.HMBC谱显示季碳δ139.25与H-10的质子有远程相关，由此判断该季碳为C14.

1H-1HCOSY谱中显示，δ1.84, 2.10的仲碳质子与δ2.83的叔碳质子有耦合关系，则δ1.84, 2.10的仲碳质子为H-11.结合HSQC谱，可知C11对应δ30.28.

1H-1HCOSY谱中显示，δ1.84, 2.10的仲碳质子与δ2.88, 3.47的仲碳质子有耦合关系，则δ2.88, 3.47的仲碳质子为H-12.结合HSQC谱，可知C12对应δ46.13.

1H-1HCOSY谱中显示，δ2.53的叔碳质子与δ2.94, 3.34的仲碳质子有耦合关系，则δ2.94, 3.34的仲碳质子为H-13.结合HSQC谱，可知C13对应δ68.45.

1H-1HCOSY谱中显示，δ6.18的质子与δ6.48和δ6.73的质子有耦合关系，结合化学环境，由此判断δ6.18的质子为H-5.结合HSQC谱，可知C5对应δ106.11.HMBC谱显示叔碳C5与δ6.48的质子有远程相关，由此判断该质子为H-3，则δ6.73的质子为H-6.结合HSQC谱，可知C3和C6对应δ98.31和δ108.42.

1H-1HCOSY谱中显示，δ7.15的质子与δ7.24的质子有耦合关系，两组质子各含两个质子，HMBC谱显示季碳C14与δ7.15的质子有远程相关，由此判断δ7.15的质子为H-16, 18，则δ7.24的质子为H-15, 19.结合HSQC谱，可知C16,18对应δ115.83, 116.04，C15,19对应δ129.47, 129.54.

结合上述分析，将剩下的季碳δ161.48归属为C17，剩下的质子δ9.49归属为NH的质子.至此，对盐酸帕罗西汀分子中的碳氢进行了全部归属.其结果如表1、2所列.

表1 盐酸帕罗西汀的1H-NMR及1H-1H COSY数据

表2 盐酸帕罗西汀的 13C-NMR、DEPT 135o、HSQC、HMBC数据

3 结论

运用一维和二维核磁共振技术，对盐酸帕罗西汀分子中21个氢原子和19个碳原子进行了合理的归属，这对于盐酸帕罗西汀原料药的进一步开发应用以及合成过程中有关物质的鉴定具有重要意义.