肺结核患者治愈后肺内残留的非活动性结核病灶的CT特征研究

秦李祎 吕岩 杨阳 贾俊楠 霍凤敏 李卫民 吕平欣

早期发现和有效治疗是控制结核病的关键环节，但对于痰菌阴性肺结核活动性的判断目前仍缺乏有效的科学评价体系[1]，尤其对于非活动性肺结核患者的活动性评价依然是一个难点问题。研究表明，约82%的痰菌阳性敏感结核病患者在治疗后的第2个月末痰涂片阴转[2]，使得在疗程终点依据痰菌检查判断其活动性已不能发挥作用，而对影像学特点的研究则可能成为新的判别依据[3-5]。目前，对非活动性肺结核的诊断是以影像学相对稳定为主的综合评价体系[1，6-9]，但影像学稳定并不等于非活动性[8]，对其观察和认识仍显不足。另外，既往研究多集中于非活动性病灶的进展风险及病变活动性的特征方面，认为活动性征象减少即为治疗好转[10-14]，而对于非活动性病灶的形态、密度及愈合过程中变化的研究还相对较少。故笔者回顾性分析肺结核治愈患者停药后无复发患者肺内残留非活动性病灶的CT特点及演变规律，为进一步提高对肺结核非活动性病灶CT特点的认识、判断结核病治疗终点、指导治疗停药、制定相关诊断程序提供参考，以避免治疗不足或过度治疗。

对象和方法

一、 研究对象

参照入组标准搜集2017年5月至2020年7月首都医科大学附属北京胸科医院所有影像学诊断为肺结核的1022例患者临床资料，再逐一随访以确定每例患者的抗结核治疗过程，包括：初复治情况、确诊手段、抗结核治疗开始和完成时间、耐药情况及治疗结局等。截至2021年8月共计完成524例患者的随访工作。将随访获得的目标病程关键信息与本院留存的医疗记录进行匹配核实，包括病原学及组织学检查结果变化、CT病灶演化、诊疗记录。共计获得满足入组标准的100例匹配患者。采用回顾性队列分析的方法，对患者两次随访的CT资料(T1和T2)中肺内非活动性病灶的分布、形态和特点，以及病灶演化特点进行归纳和分析。

100例患者中，男女比例为0.8∶1，中位年龄[M(Q1,Q3)]为36.92(25.25，47.75)岁；细菌学确诊41例(41.0%)、临床确诊54例(54.0%)、病理学确诊5例(5.0%)；敏感肺结核94例、耐多药肺结核4例、广泛耐药肺结核2例。200份CT资料覆盖患者治疗完成后6～120个月的治愈且无复发状态的CT影像，检查中位时间为治疗完成后的25.46(9.25，30.50)个月，检查间隔中位时间为10.00(6.00，14.00)个月。

入组标准为：(1)年龄范围为18～70岁；(2)HIV检测阴性；(3)由病原学、组织病理学或临床证实的肺结核患者；(4)完成全疗程治疗并满足肺结核治愈标准[15]；(5)CT留存资料不少于3份，且具有治疗完成后6个月且间隔至少6个月的两份CT随访资料；(6)在完整病程中含有2018年12月，且连续随访至少1年无复发。排除存在肺外结核及合并肺炎、肿瘤、慢性阻塞性肺疾病等其他肺部疾病者。

二、研究方法

1.相关定义：(1)治愈标准：为治疗开始后6个月及以后培养均呈阴性结果且治疗完成后1年及以上无复发。(2)肺结核非活动性病灶：指非活动性肺结核患者(为无治疗史但有影像学和免疫学改变的患者，或是抗结核治疗完成后肺内有残留病灶的患者)相对稳定的结核病相关胸部影像改变[6,16]。

2.CT检查方法：设备为GE 64排Optima 680和GE 256排Revolution CT机。患者采用仰卧位，屏气后从肺尖至肺底扫描。扫描参数：120 kV，200～240 mAs(自动毫安补偿技术)；扫描层厚5 mm，螺距1.375，并全部进行薄层标准肺重建，重建层厚为1.25 mm，层间隔1.25 mm。CT资料以DICOM格式进行存储，并保存在影像归档和通信系统(picture archiving and communication systems，PACS)中以供调阅。

3.病灶CT表现评估方法：(1)病灶分类：由2名副高级职称及以上放射科医师进行CT征象的评阅和记录，并对存在分歧的数据达成共识。纳入研究的病灶CT表现包括斑片、条片、结节、索条、空洞、间质改变、肺不张、支气管扩张、肺气肿、树芽征影。将病灶按照征象空间复杂度和稳定性分为确定的非活动性病变(G1)和活动性不确定病变(G2)，前者包括索条、钙化灶、平均直径<2 mm的硬结灶及继发性改变(肺气肿、支气管扩张、肺不张)、肺基础疾病(间质纤维化等)；后者包括非钙化的斑片、条片、结节、空洞等征象。纳入标准为纵隔窗上各向径线均>0.2 cm。其中，条片定义为长短径比值不小于2的实质性致密影；斑片则为长短径比值<2的实质性致密影，其余征象均使用Fleischner指南[17]中确立的放射学标准。记录每一例患者G1病灶的种类，以及G2病灶的数量、病灶横断最大径、病灶钙化与否、与胸膜粘连与否、边缘光整与否、病灶体积、病灶整体平均密度(CT均值)。图1～4为1例患者抗结核治疗过程中和治愈后随访期间的CT检查，展示了符合非活动性病灶标准的结节灶因无大范围钙化，而被判断为活动性不确定病灶的过程。(2)定量方法：通过ITK-Snap软件测定病灶体积和病灶CT均值，即在纵隔窗进行病灶全层即感兴趣区(region of interest，ROI)的勾画工作，使用Volumes and statistics工具输出整个病灶的CT均值，为避免勾画过程中部分容积效应导致的误差，对病灶边界在各个方向上均做1～2个像素的后退处理。此外，由于获取的结果是三维整体病灶的平均CT值，故ROI不包括正常肺组织、空洞的空腔及扩张的支气管。

图1～4 女性，41岁。分别包括各阶段的肺窗和纵隔窗的CT表现。图1为患者抗结核治疗过程中的CT资料，右肺上叶呈“树芽征”表现，并可见一结节影(白色箭)，周围可见一片状阴影与临近胸膜粘连；图2为疗程结束时采集，可见树芽征基本吸收，片状阴影吸收，结节缩小，整体密度增加。图3、4为患者无复发治愈期间的随访CT资料，采集时间间隔9个月，图3为治疗完成后7个月时采集，两次资料均可见结节的大小、形态保持相对稳定，纵隔窗可见病灶密度略增加

4.观察指标：记录指标包括病灶检出数及检出率、检出患者数、人均检出率及人均检出数在内的病灶分布情况。其中，病灶检出率为病灶检出数与相应类型病灶总和的比值；检出患者数为存在相应征象的患者数；人均检出率为检出患者数与入组患者总数的比值；人均检出数为特定征象检出患者的人均病灶数目。由于G1类病灶影像上的形态密度符合长期临床实践中完全治愈的标准，如完全钙化和索条，具有稳定无复发的特点，不具有研究价值，故本研究仅对每一例患者的G1病灶作定性处理，其对应的人均检出数均记为1。而对于两次CT观测数据中属于G2病灶的CT征象则记录其横断面最大径、病灶体积，以及病灶整体平均CT值。

三、统计学处理

采用SPSS 20.0软件对所有患者稳定的非活动性肺结核病灶的分布及影像特征进行描述性分析。偏态分布的计量资料采用Wilcoxon秩和检验，以单侧P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、肺结核稳定的非活动性病灶的CT征象分布

共截取到肺结核治愈患者残余非活动性病灶710处，包括10类征象，其中G1病灶150个、G2病灶560个。平均每例患者肺内可见G1病灶1.5(1.0，2.0)个、G2病灶5.6(1.0，8.0)个。

1.G1病灶特点：150个确定的非活动性病灶中，索条状最为常见，共计87个(58.0%)，88.0%的患者治愈后均残余索条病灶；其次为支气管扩张征，为27个(18.0%)，但仅有27.0%的患者在治愈无复发状态期间存在；此外，肺气肿的检出率(11.3%)居整体病灶检出率的第三位，相对应的人均检出率为16.0%，具体见表1。

2.G2病灶特点：560个活动性不确定的病灶中，以结节和斑片病灶最为多见。其中，结节病灶435个(77.7%)，可在67例(67.0%)患者中检出，且人均可检出6.5(1.0，8.3)个结节病灶；而斑片病灶共计102个(18.2%)，且人均检出率高达63.0%，人均检出数为1.6(1.0，2.0)个，具体见表1。

表1 肺结核确定与不确定的非活动性病灶

二、G2的CT征象及演变情况

进一步分析G2的演化特点，发现空洞病灶仅2处，且均为薄壁空洞，本研究不进行分析。而分析结节、斑片、条片等病灶时发现，92.6%的结节、52.9%的斑片及81.0%的条片病灶均可见钙化表现；此外，多数病灶可检出与胸膜粘连、边缘存在索条。具体见表2。

表2 活动性不确定肺结核病灶的CT征象特点

记录结节、斑片、条片三类病灶的大小及密度的分布均比较分散，病灶的横断最大径、病灶体积以及病灶CT均值的分布情况如表3。T1和T2为随访前、后期的两次CT资料。总体来说，各类征象的病灶大小和平均密度分布均比较分散，其中整体上以结节病灶的平均密度更高，其前后两次资料对应的CT均值中位数分别为157.01 HU和211.22 HU，而斑片和条片病灶的CT均值中位数均<40 HU。采用Wilcoxon秩和检验分析结果显示，这三类征象对应的病灶在T1时的横断最大径和病灶体积均明显大于T2时的观测数据；结节和斑片病灶在T1时的病灶CT均值均明显低于T2数据，即T2较T1资料病灶的平均密度更高。以T1资料中的测算数据为参考，结节、斑片及条片病灶体积缩小的比例(△T/T1)分别为5.42%、12.75%及22.68%。

表3 两次CT资料中活动性不确定肺结核病灶的CT征象数值情况

讨 论

一直以来，肺结核活动性的判定都因为缺乏高质量的循证医学证据而存在诸多问题，如何通过影像学特点来评价肺结核疗程结束后的活动性也是其中的关键问题之一。本研究首次阐明了肺结核治疗完成患者的非活动性结核病灶在人群中的分布及性质特点，以及在长时间无医疗干预下的定量特征演化情况，为肺结核的临床治疗及流行病学控制提供科学参考。

一、非活动性病灶的体积、密度定量方法

目前普遍认为，分析肺结核非活动性病灶的关键在于分析病灶的密度、形态和边缘等指标[3,6,8]。本研究将所有观测到的非活动性肺结核病灶分为确定的非活动性病变和活动性不确定病变，发现活动性不确定病灶钙化的范围往往具有较大差异，结节与斑片、条片病灶在平均密度间存在明显差异，认为密度定量对于这类病灶尤为重要。因此，本研究应用ITK-Snap软件对此类病灶进行像素级别的三维密度均值测定，与既往钙化病灶范围描述及二维切面平均密度等参数相比，能够更全面反映病灶整体的密度情况，从而为判断这些活动性不确定病灶提供定量参考。

二、非活动性病变的征象分布及性质特点

既往研究发现，不同影像学征象是宿主对感染的不同反应[18-20]，且存在非活动性病灶的人群发病风险要高于影像学征象正常者[8,10,21-24]，其中有钙化病灶者的复发风险较低，但钙化病灶>1.5 cm2的发病风险增加[25]，有纤维化病灶者的复发风险明显升高[26]。本研究显示，治愈患者最常见的非活动性病灶为索条(88.0%)、结节(67.0%)及斑片(63.0%)，存在结节病灶者的人均结节病灶可达6个，多数病灶都表现出边缘索条不光整、钙化、与胸膜粘连，与既往认为的非活动性肺结核CT特征[6,8,18，27-28]基本一致。对于索条病灶的人均检出率高达88.0%的情况，虽缺乏直接对照证据，不能判定有纤维化病灶患者的复发风险更高，但此点是与目前关于非活动性肺结核复发风险的观点明显不同之处。此外，研究结果还表明，结节、斑片、条片病灶的大小和平均密度分布均比较分散，难以找出能作为病变复发的危险因素临界值。总之，基于断面资料的病灶影像学特征来确定其活动性是难以实现的，因此，动态观测和进一步细致的定量分类对于活动性判读和复发风险识别具有更大的潜力。

三、非活动性病变的演化特点

既往的研究发现，肺结核患者在停药后仍可观察到部分病变的延迟吸收[29-30]，本研究对结节、斑片和条片病灶定量分析后，进一步发现在治疗完成后的较长时间中仍可观察到这些病灶的横断最大径和体积进一步缩小，且在结节和斑片病灶中还可以发现病灶整体的CT均值均有显著的增加趋势，反映了病灶仍在持续的吸收及钙盐沉着，但该过程对于存在复发风险的患者是否能够逆转仍未可知，还需要更为精确稳定的病灶定量方法和更为完善全面的病灶纵向动态观测。值得注意的是，本研究发现活动性不确定病灶的大小即使在治疗完成后的很长一段时间中仍有着统计学意义的缩小趋势，部分病灶的缩小比例可高达22%以上。这些变化有些能够在临床工作中被捕捉到(如条片病灶的部分体积差值可达1000 mm3左右，约1900个像素水平)，但部分病灶的变化由于尺度很小而难以被肉眼观测到(如结节病灶的体积差值中位数仅有1.04 mm3)，这提示采用精细定量的方法可以进一步发现影像资料中的病灶结构性变化。

本研究也存在一定局限。首先，研究采用回顾性队列方法，具有一定的选择偏倚，虽然对纳入研究的非活动性病灶进行了详细观察，但是并不能代表所有非活动性结核病灶的特征，尤其是病原学阴性肺结核的非活动性病灶并未纳入观察，并且由于样本量的不足，并未对不同耐药情况的患者进行分类观察。其次，本研究纳入的病灶并未包括所有已知的征象类型，也排除了部分体积较小的病灶，如微结节等。最后，在评估部分病灶的特征和演变过程时需要进行ROI勾画，而人工勾画存在费时较长且缺乏一定的稳定性，导致患者纳入有限，但随着影像学新技术的普及和人工智能的迅猛发展，这些方法和参数都将会得到进一步优化。

综上所述，大部分肺结核治愈患者肺内为多种形态和多种密度病灶共存，其中最常见的肺内非活动性病灶为索条、结节、斑片影，非完全钙化和纤维化病灶的大小和平均密度差别较大，这些病灶在治疗停药后的随访中表现为病灶体积进行性缩小、密度增加的变化趋势，这种病变体积和密度的变化对于判断肺内病灶活动性有着重要意义。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献秦李祎和吕岩：研究实施、数据分析及文章起草；李卫民和吕平欣：研究设计及后续工作指导；杨阳、贾俊楠和霍凤敏：数据的采集及解释