六味地黄丸治疗慢性肾功能衰竭患者心肾不交型不寐*

罗洁，束永兵

六安市中医院，安徽 六安 237006

慢性肾功能衰竭（chronic renal failure，CRF）是慢性肾脏疾病发展至终末期，以全身各系统受累为特点的一种临床综合征，患者往往病程较长，并发症较多，对患者的生活质量和寿命造成严重影响［1］。失眠症是CRF患者的常见并发症，中医将其称为“不寐”或“不得眠”，患者主要表现为难以入睡或睡眠维持困难［2］。研究表明，终末期肾病患者失眠症的总体发生率约为28%，而在血液透析患者中其发生率更高（45%～59%）［3］，长期失眠会给患者心理带来不适，甚至产生焦虑抑郁等负面情绪，不利于原患疾病的治疗［4-5］。现代医学对失眠症主要给予镇静催眠药物对症治疗，然而这些药物给药剂量不易控制，不良反应较多，长期使用患者对其可产生耐受性和依赖性，且部分CRF患者伴有抵触情绪，难以接受［6］。中医对失眠症的认识历史悠久，且注重整体观念和辨证论治原则，同时还可兼顾CRF的治疗，具有较高的依从性。中医认为，CRF患者不寐的病因病机虽然很复杂，但心、肾阴虚是其发病的关键环节［7］。有研究证实，甲状腺激素和多巴胺（dopamine，DA）水平升高与阴虚失眠患者关系密切［8］。故本研究采用具有滋阴补肾作用的六味地黄丸，观察其对CRF患者心肾不交型不寐的临床疗效，并进一步分析其对血清甲状腺激素和多巴胺水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取六安市中医院肾病科在2017年1月至2019年12月收治的120例伴有失眠症的CRF患者作为研究对象，分为对照组和观察组各60例。对照组男21例，女39例；年龄30～84（57.03±10.27）岁；失眠病程4～97个月，中位值37.56个月。观察组男26例，女34例；年龄33～80（58.99±9.88）岁；失眠病程5～94个月，中位值34.47个月。两组患者一般资料比较，差异无统计学（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准CRF西医临床诊断参照由改善全球肾脏病预后组织制定的相关标准［9］，即肾小球滤过率＜15 mL·min-1·1.73 m-2，持续超过3个月。失眠症西医临床诊断参照由中国睡眠协会制定的《中国失眠症诊断和治疗指南》［10］，即白天困倦疲乏、夜晚入睡困难、易醒多梦、睡眠浅、醒后不适或醒后无法再次入睡等。上述症状每周发生次数≥3次，持续时间≥3个月。中医不寐诊断标准参照《肿瘤中医诊疗指南》［11］，且辨证为心肾不交证。

1.3 病例纳入标准（自拟）①符合西医CRF合并失眠症诊断标准、中医心肾不交型不寐的诊断标准；②患者年龄≥18周岁，男女不限；③患者就诊前未服用过镇静催眠药物，或停用镇静催眠药物≥30 d；④患者依从性好，能接受六味地黄丸口服治疗，可定期完成随访，临床检查资料完整；⑤患者及家属已知晓研究全过程并签署知情同意书。

1.4 病例排除标准（自拟）①酗酒、吸烟、吸毒或精神类药物滥用者；②哺乳期或妊娠期妇女；③合并有恶性肿瘤疾病者；④对本研究中涉及的药物过敏者。

1.5 治疗方法两组患者常规进行血液透析或腹膜透析等对症支持治疗。对照组患者根据实际需求（指卧床30 min后仍不能入睡或醒后无法再次入睡且距起床时间＞4 h）口服艾司唑仑片（常州四药制药有限公司；规格：每片1 mg；国药准字：H32020699），每次0.5～6.0 mg，睡前服用，持续治疗6个月。观察组患者在对照组治疗基础上，口服六味地黄丸（仲景宛西制药股份有限公司；规格：每8丸3 g；国药准字：Z41022128），每次6 g，每天2次，连续治疗6个月。

1.6 观察指标

1.6.1 睡眠质量采用匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）评估睡眠质量。PSQI由7个条目组成，即入睡时间、睡眠时间、睡眠质量、睡眠障碍、睡眠效率、催眠药物和日间功能障碍，应用Likert 3级评分法，分别赋值1分、2分、3分，总分越高代表睡眠质量越差。

1.6.2 中医证候积分根据《中医内科常见病诊疗指南》对心肾不交型不寐患者治疗前后证候进行积分，包括心烦不寐、惊悸多梦、五心烦热、腰膝酸软、头晕耳鸣、神疲健忘、潮热盗汗和咽干少津，应用Likert3级评分法，分别赋值1分（轻度）、2分（中度）、3分（重度），分值越高代表症状越严重。

1.6.3 艾司唑仑片用量观察两组患者治疗后第1个月、3个月和6个月艾司唑仑片平均每日用量。

1.6.4 血清甲状腺激素和DA水平观察两组患者治疗前和治疗后6个月血清三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、四碘甲状腺原氨酸（tetraiodothyronine，T4）及DA水平。患者于清晨空腹状态下抽取肘静脉血5 mL，经3 000 r·min-1，离心半径12 cm，离心10 min后取上清液于2 h内检测完毕。采用化学发光法测定血清T3、T4和DA水平，检测试剂盒和全自动免疫分析平台均由西门子医疗系统有限公司提供。

1.6.5 不良事件发生率统计在治疗期间两组患者不良事件发生情况。

1.7 临床疗效判定标准中医临床疗效参照《中医病证诊断疗效标准》，其中睡眠时间超过6 h或睡眠时间恢复正常，且醒后精力充沛为痊愈；夜间深度睡眠比治疗前增加≥3 h为显效；失眠症状有所减轻，但睡眠时间增加＜3 h为有效；失眠症状未减轻或加重为无效。

有效率＝（痊愈+显效+有效）／n×100%

1.8 统计学方法采用SPSS 22.0统计学软件，计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验；计量资料符合正态分布采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料采用M（Q25，Q75）表示，组间比较采用非参数Wilcoxon检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后PSQI总分比较观察组患者治疗前PSQI总分为（14.00±1.70）分，对照组为（14.04±1.45）分，两组比较，差异无统计学意义（t＝0.139，P＝0.890）。治疗后，观察组PSQI总分为（8.72±1.61）分，低于对照组的（10.65±1.44）分（t＝6.921，P＜0.001）。与治疗前比较，两组患者治疗后PSQI总分均明显下降（观察组：t＝17.468，P＜0.001；对照组：t＝12.850，P＜0.001）。

2.2 两组患者治疗前后PSQI各因子评分比较治疗后，两组患者PSQI各因子评分均明显降低，且观察组PSQI各因子评分低于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗前后PSQI各因子评分比较 （±s，分）

表1 两组患者治疗前后PSQI各因子评分比较 （±s，分）

PSQI各因子 时间 对照组（n＝60） 观察组（n＝60） t值 P值2.65±0.43 2.63±0.54 -0.846 0.400治疗后 1.67±0.73 1.33±0.80 2.393 0.018 t值 -8.359 -10.167 - -P值 ＜0.001 ＜0.001 - -入睡时间 治疗前 2.36±0.40 2.37±0.46 0.726 0.469治疗后 1.88±0.61 1.63±0.71 2.060 0.042 t值 -3.841 -5.465 - -P值 ＜0.001 ＜0.001 - -睡眠时间 治疗前 2.10±0.76 2.15±0.78 0.118 0.906治疗后 1.75±0.65 1.42±0.65 2.809 0.006 t值 -2.588 -4.788 - -P值 0.012 ＜0.001 - -睡眠效率 治疗前 2.04±0.67 2.14±0.65 0.882 0.379治疗后 1.53±0.54 1.20±0.55 3.375 0.001 t值 -4.288 -8.833 - -P值 ＜0.001 ＜0.001 - -睡眠障碍 治疗前 1.52±0.56 1.46±0.59 -0.813 0.418治疗后 1.30±0.46 1.07±0.41 2.938 0.004 t值 -2.272 -3.868 - -P值 0.027 ＜0.001 - -日间功能障碍 治疗前 1.65±0.69 1.60±0.76 0.120 0.905治疗后 1.10±0.35 0.87±0.47 3.079 0.003 t值 -5.055 -5.982 - -P值 ＜0.001 ＜0.001 - -睡眠药物 治疗前 1.73±0.69 1.65±0.63 -0.949 0.345治疗后 1.42±0.50 1.20±0.44 2.519 0.013 t值 -3.369 -4.548 - -P值睡眠质量 治疗前0.001 ＜0.001 - -

2.3 两组患者治疗前后中医证候积分比较观察组和对照组患者治疗前中医证候积分分别为（17.23±4.53）分和（17.05±4.16）分，组间比较，差异无统计学意义（t＝0.231，P＝0.818）。治疗6个月后，观察组患者中医证候积分为（7.25±2.55）分，高于对照组的（9.53±7.25）分，差异具有统计学意义（t＝4.579，P＜0.001）。与治疗前比较，两组患者治疗6个月后中医证候积分均明显下降，差异具有统计学意义（观察组：t＝15.837，P＜0.001；对照组：t＝11.898，P＜0.001）。

2.4 两组患者不同时间艾司唑仑片平均每日用量比较观察组艾司唑仑片平均每日用量在治疗后第1个月、3个月和6个月呈逐渐下降趋势（P＜0.05）。组间比较，两组患者治疗后1个月艾司唑仑片每日平均用量比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但观察组在治疗第3个月、6个月明显低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者不同时间艾司唑仑片平均每日用量比较 ［M（Q25，Q75），mg·d-1］

2.5 两组患者治疗前后血清T3、T4和DA水平比较治疗前，两组患者血清T3、T4和DA水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者血清T3、T4和DA水平均显著下降，且观察组血清T3、T4和DA水平低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后血清T3、T4和DA水平比较 （±s，nmol·L-1）

表3 两组患者治疗前后血清T3、T4和DA水平比较 （±s，nmol·L-1）

血清指标 时间 对照组（n＝60） 观察组（n＝60） t值 P值2.61±0.84 2.69±0.82 -0.530 0.597治疗后 2.35±0.70 1.96±0.64 3.161 0.002 t值 1.938 5.599 - -P值 0.057 ＜0.001 - -T4 治疗前 18.02±2.47 18.47±2.99 -0.892 0.374治疗后 18.25±3.41 15.62±6.37 2.821 0.006 t值 -0.424 3.354 - -P值 0.673 0.001 - -DA 治疗前 490.78±160.07 518.17±144.28 -0.985 0.327治疗后 489.41±175.17 433.44±117.26 2.057 0.042 t值 0.048 3.664 - -P值T3 治疗前0.962 0.001 - -

2.6 两组患者临床疗效比较治疗后，观察组患者临床有效率为91.67%（55／60），高于对照组的78.33%（47／60）（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者临床疗效比较 例（%）

2.7 两组患者不良事件发生率比较治疗期间，对照组1例患者在用药3 d后出现嗜睡，减量后症状减轻，2例患者出现胃胀，给予对症治疗后好转，不良事件发生率为5.0%；观察组1例患者用药后出现乏力症状，3例患者出现便秘，4例患者均未停用药物，不良事件发生率为6.7%。两组患者不良事件发生率比较，差异无统计学意义（χ2＝0.152，P＝0.697）。

3 讨论

中医认为，机体阴阳平和方能维持正常的睡眠，即“阳入于阴谓之寐”。CRF属中医“虚劳”范畴，其主要病机为肾气、阴阳衰败日久，大部分患者表现为本虚标实，而肾脏排泄功能发生障碍后，可导致体内毒物蓄积，同时患者由于长期疾病的困扰，情志抑郁，肝气郁结，脏腑气血失调，津液传导失职，最终导致机体阴阳失衡而引起不寐［12］。心肾不交是引起CRF患者不寐的重要病机，主要表现为肾阴虚引起的虚火上扰于心，导致心烦而不得寐［13］。由此可见，CRF患者由于长期肾阴亏虚，导致虚火上炎，上扰心神是引起不寐的重要原因，临床治疗当以补肾填精、滋阴益气为主。

六味地黄丸始见于宋代钱乙所著的《小儿药证直诀·卷下诸方》，最初称为地黄圆，改自张仲景《金匮要略》中的肾气丸经减桂枝和附子，并改干地黄为熟地黄而成，其临床应用经验已有几百年的历史。方中熟地黄滋阴补肾，填精益髓，为君药；山萸肉和山药补养肝肾，涩精固精，共为臣药；三药相配，滋养肾阴，补益肝脾，称为“三补”，但本方中熟地黄用量较大，故以补肾阴为主。配伍泽泻利水渗湿，化浊泄热，且有防熟地黄滋腻恋邪之功效；牡丹皮清泻虚热；茯苓利水渗湿，健脾宁心；三药称为“三泻”，起到渗湿浊，清虚热之效，均为佐药。6味药物合用，“三补三泻”，补重于泻，用于治疗肾阴不足，虚火上炎导致的失眠多梦等病症［14-15］。

目前，PSQI是用于评价失眠程度的公认量表，也是反映失眠疗效的客观指标［16］。在本研究中，治疗后观察组PSQI总分及各条目评分均低于对照组，这表明，与艾司唑仑片对症治疗比较，六味地黄丸能更加有效地调节患者睡眠结构，睡眠进程，改善睡眠质量，延长睡眠时间，提高睡眠效率。本研究结果还显示，观察组中医证候积分明显低于对照组患者，而有效率显著高于对照组，可见六味地黄丸能明显减轻心肾不交患者的中医临床症状。

除此之外，本研究还对两组患者治疗第1个月、3个月和6个月的平均每日艾司唑仑片用量进行了分析，结果发现，对照组患者艾司唑仑片用量并未出现明显变化，而观察组则在第3个月开始用量就低于对照组，第6个月用量显著低于对照组（P＜0.05）。上述结果表明，六味地黄丸不仅可改善患者睡眠质量，还有利于进一步减少艾司唑仑片用量，降低药物依赖性，避免药物戒断后的失眠症状反跳现象。

研究表明，失眠的发生与甲状腺激素、DA水平相关，血清T3、T4及DA很可能参与到机体的睡眠-觉醒［17-19］。T3和T4是反映甲状腺功能的重要指标，受到下丘脑-垂体-甲状腺轴的调节。CRF患者中常伴有甲状腺功能紊乱，特别是在伴有焦虑、抑郁或激惹的患者中，其调节环路可受到破坏，导致T3、T4水平升高［20］。DA是一种重要的兴奋性神经递质，其在促进觉醒和维持兴奋性方面具有重要作用［21］。而CRF患者中DA水平升高可能是引起患者失眠的重要原因之一。黄俊山等［22］对不同中医证型不寐患者中血清甲状腺激素及DA水平差异的研究中发现，阴虚火旺证患者中的T3、T4及DA水平明显高于其他证型患者，且患者病程越长，其血清水平越高。笔者在本研究中发现，两组患者治疗前，血清T3、T4及DA水平均有不同程度升高，但治疗后，观察组患者上述血清指标水平明显低于对照组，而对照组患者在治疗期间并未出现明显变化。这表明与艾司唑仑片对症支持治疗比较，六味地黄丸可通过调节患者甲状腺功能和神经递质水平，从而起到改善睡眠的作用，这与赵杰荣等［23］研究的结果相似。

本研究中观察组不良事件发生率为6.7%，稍高于对照组的5.0%，但差异无统计学意义（P＞0.05）。这提示在艾司唑仑片基础上合用六味地黄丸并不会明显增加患者用药不良反应。

综上所述，六味地黄丸可改善CRF心肾不交型不寐患者的中医临床症状，提高睡眠质量，减少艾司唑仑片用药剂量，降低药物依赖性，具有较高的安全性，且其作用可能与调节甲状腺激素水平和DA水平有关。然而，本研究还存在一定局限性，如样本量较少，观察时间较短，今后有待于进一步扩大样本量后进行深入研究。