纳米技术在中药中的应用

刘涛，张文君，张国锋，陈威，张汉文

(1.哈尔滨商业大学药学院，抗肿瘤天然药物教育部工程研究中心，黑龙江省预防与治疗老年性疾病药物研究重点实验室，黑龙江 哈尔滨 150076；2.黑龙江生物科技职业学院，黑龙江 哈尔滨 150025)

传统中药(traditional Chinese medicine,TCM)是中国文化的伟大成就之一，与化学合成药物相比，中药具有独特的优势，如：中药对组织和分子靶点的生物活性和协同活性较好[1]。然而，部分中药由于疏水性强、体内稳定性差、生物利用度低、半衰期短、治疗剂量范围内全身毒性等原因，在原始状态下临床应用有限[2]。通过纳米技术可以有效改善这些问题，纳米技术诞生于20世纪80年代并随之进行发展，被认为是21世纪各种新兴技术的源泉。纳米中药是利用纳米技术制备中药有效部位、有效成分、复方制剂和原药，它不是一种新药，而是中药纳米化的产物。通过纳米技术改变药物递送的方式为中药的开发提供了更多机会[3]。

纳米药物输送系统包括：一种是药物自递送系统，使药物自身发生纳米化，是指将药物采取一定手段加工成纳米级别，以增大其比表面积，方法包括：药物前体自组装、药物纳米沉淀和药物之间共轭自组装。另一种是纳米载体药物递送系统，是一种将药物用一定方法载入特定的纳米载体中，如固体脂质体、纳米乳、纳米粒等。与原始中药相比，纳米中药具有靶向性，有助于提高生物利用度和降低药物毒性，可以使药物缓释，延长药物的半衰期，并且能提高不溶性药物的溶解度和通透性，使其跨越生物屏障[4]，同时能够使其达到增强药物稳定性和改善药物动力学的目的[5]，为进一步发展中医药现代化提供了新的研究方法。中药样品基质复杂，一般情况，要通过样品前处理的相关手段进行富集后，再选择适合的分析方法。与传统的中药提取分离方法相比，纳米技术改善的分析方法具有缩短分析时间、不污染环境、溶剂用量少等特点，且与传统分析技术相比，在痕量化合物的分析上有着很好的富集作用。本文系统地阐述了纳米技术在中药领域的应用进展，分析了纳米技术在改善中药应用中面临的问题，对解决问题方法进行探讨，并对未来的研究方向进行展望。

1 纳米中药的优势

通过纳米技术将药物变为纳米粒子(nanoparticles,NP)，NP的优势在于：增加药物在生物膜的透过率，有利于药物透皮吸收和细胞内药效的发挥；纳米材料因为其粒径是纳米级，表面积大，药物可大量负载在纳米材料表面，形成局部高浓度，以此来增加药物与肠壁的接触面积和接触时间，达到提高药物的生物利用度等目的。除了将药物自身纳米化，还可采用纳米载体的方式，目前主要的纳米载体有：纳米脂质体(nano liposomes，NL)、固体脂质纳米粒(solid lipidna noparticles，SLN)、纳米胶束(nanomicelles，NM)、纳米结晶(nanocrystal，NC)等纳米载体。不同纳米载体的特点如表1所示。

纳米中药并不是只是将药物粉碎到纳米级别，而是对某种药物的有效部位或成分进行加工，赋予中药新的功能。纳米中药主要具有以下特点。

1.1 提高生物利用度 大多数中药具有生物利用度低等缺点，导致临床效果不佳，制约了中药的应用和发展。其主要原因可分为3类：①难溶性药物水溶性差，导致生物利用度低；②脂难溶的药物其膜的渗透性差，难以透过，从而降低了生物利用度；③中药所含有复杂的化学成分，如氨基酸、生物碱、糖类、有机酸、鞣质、维生素、无机盐、挥发油、蛋白质等。很多成分在体内的稳定性较差，进而造成生物利用度较低(见表2)。

表2 纳米技术在提高中药主要活性成分的生物利用度中的应用

1.2 增加药物靶向性 药物靶向性可以根据靶向目标分为3种，分别是靶器官、靶细胞至最为先进的细胞内靶结构，这3个层次的靶向治疗均可通过纳米技术控制释放系统得以完成。利用纳米技术，将中药有效成分纳米化，可以将药物的体内循环时间延长、使组织器官靶向性增加[31]。根据靶向机制的不同，可分为主动靶向和被动靶向两种。根据纳米释药系统靶向原理，又可以将其分为仿生靶向、主动靶向、被动靶向和物理靶向(见表3)。纳米技术在增加靶向给药中的分类见表4。

表3 纳米技术在中药增加靶向性的分类及应用

表4 纳米技术在增加中药主要活性成分的靶向性中的应用

1.3 降低药物毒性 药物通过多种途径进入机体，造成不同程度发各种各样的毒副作用。其中许多与氧化损伤有关。在生理条件下，体内自由基的产生和清除存在着动态平衡；在某些病理条件下，如果自由基的产生已经大于了清除能力，就会造成组织损伤。但纳米中药可以改善中药毒性问题，使中药在临床应用上更加安全，如表5所示。

表5 纳米技术改善中药毒性的应用

1.4 缓释、控释作用 缓控释制剂系指在规定的释放介质中，以恒速或非恒速缓慢释放的药物。与相应的普通制剂相比,其给药的频率比普通制剂减少或减半，可显著提高患者的依从性的一类制剂。一般来说，通过控制有效成分的释放特性，可以改善药物在体内的ADME性质,避免较高的血药浓度、减少药物的毒副作用，延长药物在体内的作用时间，减少给药次数，提高病人的依从性。该剂型能使药物治疗持久，减少血药浓度波动，减少用药的总剂量,对需长期用药的慢性病患者具有重要的临床意义(见表6)。

表6 纳米技术使中药的药效延长

前文对纳米中药的分类和应用进行了阐述，并对研究较多的纳米中药进行总结，目前中药的局限性主要有：生物利用度低，水溶性差、毒性大、作用模式不清楚、不稳定易分解、消除速率快等，通过纳米技术可以有效改善这些缺点。

2 纳米技术在中药分析中的应用

2.1 磁性纳米粒子 磁性纳米颗粒(magnetic nanoparticles，MNPs)，主要是磁铁矿(Fe3O4)和磁赤铁矿(γ-Fe2O3)，是一种成熟的纳米材料，具有可控的尺寸和外部操纵能力。MNPs表现出显著的新现象，如高场不可逆性、高饱和场、超磁矩、超各向异性贡献、场冷却后的位移环等。这些现象产生于窄尺寸和有限尺寸效应以及表面效应，这些效应控制着单个纳米颗粒的磁性行为[60]。

MNPs作为载体有其独特的性质:①粒径均匀、单向分散，与分析物接触面积大，有利于萃取效率的提高；②粒子容易分开；通过磁铁施加的外磁场，萃取后MNPs很容易地从基质中分离出来，避免了过滤或离心等传统的物质萃取步骤；③具有超顺磁性，易被磁铁吸收，当外加磁场被去除后，不会出现团聚现象，可以保证MNPs的重复、循环使用；④特别适用于含有颗粒或微生物的样品分析中。目前已有许多MNPs应用在中药分析中的报道(见表7)。

表7 MNPs在中药分析中的应用

如上述所示，MNPs在中草药的分析、分离提取、剂型加工与药物代谢等方面也取得了一定成就，与传统的样品处理方法相比，MNPs在中药分析中具有缩短分析时间、环境友好、溶剂消耗少、可重复使用、选择性高等独特优势。MNPs的出现给中药分析提供了更高效、更快速的选择。

2.2 分子印迹聚合物 分子印迹技术，由Wulff和Sarhan于1972年开发，是一种有助于产生感兴趣化合物的人工受体的技术[69]。分子印迹聚合物(molecular imprinted polymer，MIPs)是一种具有立体特异性的三维结合腔的功能性多孔材料，用于识别特定的靶分子。MIPs的特异性识别原理是当模板分子(亦称印迹分子)与聚合物单体接触时，形成有多个相互作用位点的复合物，当单体聚合并去除模板分子后，聚合物中的空穴与模板分子的空间构型相匹配，可再次与模板分子形成多个相互作用位点。因此，模板分子及其类似物具有选择性识别特性，即记忆性。

中药材化学组分复杂，其活性成分的纯化方法主要有固相析出分离法、膜分离、电离分离技术等。为了获得纯度高的活性成分，吸附分离法和色谱分离法被广泛使用。由于对目标产物的吸附缺乏选择性，用于分离中药活性成分的材料，如离子交换树脂、硅胶、渗透膜等，通常需要多柱层析，过程复杂，分离周期长，其效率低，溶剂消耗量大，吸附材料(难降解)的丢弃会造成严重的环境污染。而MIPs具有选择性高、机械和化学稳定性好、成本低、制备简单、贮存期长等优点。在过去的几十年中，这些聚合物已经成功地应用于不同的领域，如化学传感器[70]、模拟酶催化、智能药物递送[71]等。MIPs又称人工受体和特制受体，具有选择性高、灵敏度高、成本低、可重复使用、机械强度和化学强度高、制备简单、在广泛的溶剂和温度范围内稳定性好等特点。MIPs被广泛用作固相萃取(SPE)的吸附剂，用于从天然产物等复杂基质中选择性提取目标化合物和结构类似物，如表8所示。

表8 MIPs在中药分析中的应用

可以看出，分子印迹聚合物从多个方面给中药分析提供了帮助，给中药材在分析领域提供了新的可能，如复杂多样的中药材、分析鉴别痕量样品以及中药中水溶性化合物的分离检测等方面提供了帮助。

2.3 其他 除上述方法外，纳米技术还以碳纳米管(carbon nanotubes，CNTs)等形式应用在中药分析中。碳纳米管，又被称为巴基管，属于富勒碳系，是一种纳米级分子结构完整的碳材料。CNTs是一种由碳六元环制成的类石墨状的纳米级中空管，被制成无缝筒状管。每个碳原子通过sp2杂化与周围的3个碳原子键合，每个单层管的顶端有五边形或七边形封闭。碳纳米管具有比表面积大、催化能力强、导电性好、吸附性强、化学性质稳定及机械强度高等特点。不仅提高了检测方法的灵敏度和准确度，而且缩短了检测时间，简化设备，在分析领域有着广阔的应用前景。其中，中药在种植、采收、加工、贮藏与流通过程中处理不当易被农药污染，有研究报道，以碳纳米管和N-丙基乙二胺为填料制备的固相萃取净化柱，建立了测定陈皮中11种有机磷农药残留的分析方法，方法的LODs为3.5～9.6 μg·kg-1，回收率为50.8%～109%[77]。还有以人参、山药、当归等中药建立的多种检测中药农残的分析方法。

3 总结与展望

本文讨论了纳米技术的分类及其在中药领域的应用，纳米技术改善了中药现有的局限性，为中药的应用提供了更大的平台。首先，纳米中药可以分为药物自身纳米化和纳米载体两种方式。药物自身纳米化即将药物采用一定手段制成纳米尺寸，以增大比表面积，提高溶解度，纳米载体即将药物载入纳米载体。其次，纳米中药可以实现药物的可控释放。将中药活性成分负载于纳米载体，并在载体表面连接刺激敏感材料，通过特定环境的触发，可以达到pH值、酶、氧化还原物质、温度、磁场、光、超声波等单一或多重联合刺激响应性释药。在癌症治疗中，将特定配体附着到纳米载体表面，可对特定癌细胞进行识别，实现药物的靶向传输和可控释放，并且达到降低独行的目的。随着研究的深入，发现纳米技术不仅可以应用于中药的递送，也可以作为中药分析手段。目前，纳米技术在中药中的研究已经取得良好的研究进展，有望在未来的生物医学应用中发挥较大作用。