伴重度异型增生的乳头状唾液腺瘤1例并文献复习

张源源，周 磊，孔庆暖

乳头状唾液腺瘤(sialadenoma papilliferum, SP)是一种罕见的涎腺良性肿瘤，好发于小唾液腺，约占小唾液腺肿瘤的1%，头颈部肿瘤的3%～5%[1]，伴重度异型增生及恶性转化者罕见。WHO(2017)头颈部肿瘤分类中将其定义为一种外生性生长模式为特征的唾液腺良性肿瘤，表现为口腔黏膜上皮呈乳头状向外增生，同时下方涎腺导管上皮内生性增生。本文现对1例伴重度异型增生的SP组织学形态、免疫表型及分子检测等进行分析，旨在提高对该类肿瘤的认识水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料患者女性，61岁，发现右侧磨牙后区肿物3年就诊于山东省青岛市市立医院。入院检查#47远中磨牙后区见一白色肿物，大小1.5 cm×1.5 cm，基底质地稍硬，边界清，表面呈乳头状，质软，邻近无牙齿松动。CT平扫示右下后牙区外侧牙龈软组织增厚，边界不清，增强后见类圆形低密度影。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，4 μm厚切片，常规HE染色，镜下观察。免疫组化采用Optiview法染色，以DAB显色、苏木精对比染色，使用Roche/Ventana公司的BenchMark Ultra全自动免疫组化仪进行染色。一抗鼠抗人Ki-67、CK5/6、GFAP、SMA、CK7、Calponin、S-100、CD10、p63，均购自福州迈新公司。BRAF V600E突变检测试剂盒购自北京鑫诺美迪公司，使用PCR-荧光探针法进行BRAF基因变化检测，操作步骤严格按试剂盒说明书进行，阳性结果为外控和BRAF V600E均为S型扩增曲线，且Ct值<30。

2 结果

2.1 眼观肿物表面呈菜花样，切面见一灰白色实性结节，大小1.6 cm×1.5 cm×1.0 cm，质地中等。

2.2 镜检肿瘤由表面复层鳞状上皮和下方的腺腔样结构组成(图1)，表面复层鳞状上皮增生形成外生性乳头状结构，鳞状上皮与位于黏膜表面下方内生性增生的腺上皮相连，并向下延伸至更深的基质。黏膜上皮下方肿瘤形成大小不等的腺腔样结构，腔内可见富含血管的纤维结缔组织轴心的乳头状突起(图2)。管腔及乳头表面均被覆腺上皮细胞和肌上皮细胞，管腔内可见嗜酸性分泌物及脱落变性的导管上皮细胞。腺上皮细胞呈柱状，胞质嗜酸性，细胞核圆形或椭圆形，肌上皮细胞立方状或梭形，部分区域腺上皮异型性明显，细胞核增大，染色质增粗，核质比升高，可见较多核分裂象(图3)，但肌上皮完整。肿瘤间质为纤维结缔组织，其中见较多的浆细胞、淋巴细胞、中性粒细胞和组织细胞浸润。

2.3 免疫表型肿瘤腺上皮CK7阳性(图4)，基底细胞p63阳性(图5)，鳞状细胞和基底细胞CK5/6、p63阳性，Ki-67增殖指数约为5%；S-100、Calponin、GFAP、CD10、SMA均阴性。

2.4 分子检测BRAF基因检测显示肿瘤普遍存在BRAF V600E突变(图6)。

图6 肿瘤普遍存在BRAF V600E突变，PCR-荧光探针法

2.5 随访患者行全麻下病变切除术，术后病理诊断为SP，部分区域腺上皮伴重度异型增生。随后行病变部位扩大完整切除，切缘干净，随访至今未见复发。

3 讨论

3.1 临床特点1969年Abrams和Franck首次报道2例SP[2]，目前文献合计报道5例恶变的SP[3-7]。SP主要发生于上腭，其中硬/软腭占80%，其次是颊黏膜、上唇、磨牙后区和腭弓[8]，大唾液腺罕见，一般为腮腺，极少发生于支气管和食管。患者好发年龄50～79岁，平均60岁，文献报道最小发病年龄为2岁[9]，男性略多于女性，男女比为1.5 ∶1。病程数月至数年，生长缓慢，临床表现为无痛的外生性肿块，偶有溃疡及着色。肿瘤大体呈圆形～椭圆形，界限清楚，有薄膜，表面为外生性乳头状或疣状，基地宽或有蒂，直径0.3～2.0 cm。

①②③④⑤图1 SP呈双相生长模式,由向外增生的乳头状结构的鳞状上皮和向内增生的涎腺导管上皮组成 图2 肿瘤形成大小不等的腺腔样结构,管腔内见粗细不等的棒状或分支状乳头突入腔内 图3 部分区域腺上皮重度异型,核分裂象多见 图4 腺上皮CK7呈阳性,Optiv-iew法 图5 肌上皮p63呈阳性,且肌上皮完整,Optiview法

3.2 病理特征SP镜下具有外生性和内生性两种成分，即黏膜鳞状上皮向外呈疣状或乳头状增生，其下方腺源性囊状或腺管状结构向内增生。乳头状突起的底部，细胞由鳞状上皮过渡为柱状腺上皮，下方为增生的腺管成分，包括扩张的小导管和大囊腔，囊腔内含乳头状突起，腔面呈裂隙样，表面被覆双层上皮，可见黏液样细胞散在分布在腺上皮和鳞状上皮间，也可见柱状嗜酸性细胞[10]。SP内的多种细胞成分均可发生恶变，外生性鳞状上皮可显著增生，恶变为鳞状细胞癌，腺上皮成分恶变为高分化腺癌或黏液表皮样癌，同时下方涎腺导管结构可以恶变形成上皮肌上皮癌[3-7]。因此，SP相关的5种完全不同类型的恶性肿瘤不仅给诊断带来干扰和挑战，在临床和病理上也存在争议。

3.3 免疫表型SP的鳞状细胞成分p40、p63、CK5/6均阳性，腺腔成分有两种细胞类型：一种是基底层的肌上皮细胞，另一种是腺上皮细胞，其中腺上皮细胞CK7、CK8强阳性；基底细胞p63、CK5/6强阳性，而腺上皮细胞阴性。肿瘤细胞Ki-67增殖指数通常低于30%[11]，S-100蛋白反应性无特异性，基底细胞和腺腔细胞均可染色。此外，有关文献报道SOX10在经典SP增生的导管细胞中呈弥漫强阳性，在嗜酸型SP中均阴性[10,12]。SOX10在来源于腺泡、间质导管或肌上皮细胞的涎腺肿瘤(如多形性腺瘤、多形性腺癌、腺样囊性癌、腺泡细胞癌)中均阳性，但在起源于纹状管或排泄管的涎腺肿瘤如嗜酸细胞瘤、黏液表皮样癌和涎腺导管癌中SOX10阴性。因此，SOX10在经典SP中呈阳性提示其可能来源于小叶间导管细胞，而不是靠近或位于复层鳞状上皮交界处的主导管[13-14]。

3.4 分子遗传学近年，有文献报道SP的分子遗传学改变，即经典SP普遍存在BRAF V600E突变，而嗜酸型SP无BRAF V600E突变[3,12,15]。

3.5 鉴别诊断(1)内翻性导管乳头状瘤：其与SP形态学和免疫表型相似，易误诊。前者肿瘤位于黏膜下方呈内生性、推进式生长，肿瘤上皮向内部增生形成粗大的乳头状突起，但缺少鳞状上皮外生性生长，同时缺少SP中增生的导管样结构。(2)鳞状细胞癌的乳头状亚型：肿瘤表面为高分化的鳞状细胞癌，细胞异型性明显，具有角化珠结构，鳞状上皮未向下延伸成腺腔样结构。(3)黏液表皮样癌：当SP中含黏液细胞较多时两者鉴别困难，黏液表皮样癌表现为明显的浸润性生长模式，含有三种不同的细胞：表皮样细胞、中间细胞、黏液样细胞。(4)硬化性多囊性腺病/瘤：肿瘤有多囊扩张、增生的导管，具有双层导管上皮，部分上皮可表现为乳头状增生，但其间质为致密硬化间质，局灶有炎细胞浸润，表面鳞状上皮正常，未与扩张的导管延续。

3.6 预后及治疗SP是一种罕见的唾液腺良性外生性肿瘤，复发率为10%～15%。目前，文献中仅有2例复发和5例SP恶变的报道[3-7, 16-17]，伴重度异型增生者罕见，其生物学行为尚未明确。因此，建议患者行手术完整切除，并延长随访时间。