血清proGRP、Ctn、CEA在甲状腺髓样癌鉴别诊断和预测颈侧区淋巴结转移中的价值

张灵羽，付利军，孙 宁，邱新光

郑州大学第一附属医院甲状腺外科 郑州450052

甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma,MTC)来源于甲状腺滤泡旁细胞，占所有甲状腺癌的1%～2%，其中75%为散发性，25%为遗传性[1]。与滤泡上皮来源的甲状腺肿瘤相比，MTC表现出更强的侵袭性，约占所有甲状腺癌相关死亡的13.4%[2]，特别是伴颈部淋巴结转移的患者，更易发生局部复发或远处转移[3]。血清降钙素(calcitonin,Ctn)和癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)是目前常用的MTC诊断标志物，其血清学水平与甲状腺滤泡旁细胞的量相关[3]。然而部分MTC患者术前血清Ctn、CEA处于正常水平范围[4]。近年来，一些研究[5]发现血清胃泌素释放肽前体(pro-gastrin-releasing peptide,proGRP)作为一种恶性肿瘤的有效标志物，可协助早期诊断MTC。本文通过回顾性分析MTC患者术前血清proGRP、Ctn和CEA水平，探讨其在MTC鉴别诊断和预测颈侧区淋巴结转移中的价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2015年1月～2020年12月郑州大学第一附属医院甲状腺外科收治、病理诊断明确的MTC患者41例(MTC组)和分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma,DTC)患者50例(DTC组)作为研究对象。纳入标准：①初次于我院行手术治疗。②术前接受血清Ctn、proGRP和CEA水平测定。排除标准：①肾功能不全(血肌酐>115 μmol/L)。②合并其他恶性肿瘤。③临床病历资料不完整。④二次手术或外院手术。MTC组男13例，女28例，年龄21～72岁,中位年龄45.1岁；DTC组男17例，女33例，年龄18～75 岁，中位年龄40.5岁。两组患者年龄、性别均衡可比。MTC患者中无颈侧区淋巴结转移19例，有颈侧区淋巴结转移22例。

1.2 病理诊断与临床分期标准手术切除的组织标本制片后由我院两位以上经验丰富的病理科医生读片并出具规范的病理学报告。参照美国癌症联合委员会(AJCC)第8版分期[6]对MTC进行临床分期。

1.3 指标检测患者入院后第1天早晨空腹采肘静脉血后送检。采用酶促化学发光法检测血清proGRP和CEA的水平，微粒子化学发光法检测血清Ctn的水平，均严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.4 统计学处理采用 SPSS 23.0进行分析，患者术前血清proGRP、Ctn、CEA水平以中位数和四分位数表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验。血清proGRP、Ctn、CEA联合诊断采用并联方式。采用ROC曲线分析术前血清proGRP、Ctn和CEA诊断MTC和有无颈侧区淋巴结转移的最佳截断值，并分别计算最佳截断值下的灵敏度、特异度和AUC(95%CI)。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 DTC和MTC组、有无颈侧区淋巴结转移MTC患者血清proGRP、Ctn与CEA水平的比较见表1、2。MTC组术前血清proGRP、Ctn、CEA水平均高于DTC组，有颈侧区淋巴结转移MTC患者高于无转移患者。

表1 DTC组与MTC组患者术前血清proGRP、Ctn、CEA水平比较

表2 有无颈侧区淋巴结转移的MTC患者术前血清proGRP、Ctn、CEA水平比较

2.2 术前血清proGRP、Ctn、CEA诊断MTC的价值ROC曲线见图1。proGRP、Ctn、CEA单项及联合检测对MTC的诊断效能比较见表3。术前血清proGRP、Ctn、CEA联合检测可提高MTC的检出率。

2.3 术前血清proGRP、Ctn、CEA预测MTC患者颈侧区淋巴结转移的价值ROC曲线见图2。术前血清proGRP、Ctn、CEA检测对MTC的诊断效能见表4。

图1 术前血清proGRP、Ctn、CEA水平诊断MTC的ROC曲线

表3 proGRP、Ctn、CEA单项及联合检测对MTC的诊断效能比较

图2 术前血清proGRP、Ctn、CEA诊断MTC患者颈侧区淋巴结转移的ROC曲线

表4 术前血清proGRP、Ctn、CEA诊断MTC患者颈侧区淋巴结转移的价值

3 讨论

Ctn是MTC较敏感的血清学标记物之一，对MTC的诊断、治疗以及随访管理具有重要意义。然而存在一部分Ctn水平未升高的MTC患者，被称为Ctn阴性MTC[7]，这可能与HOOK效应、肿瘤细胞去分化程度较高或肿瘤不能分泌Ctn等原因有关[8]。proGRP通过调控细胞周期，降低上皮细胞分化成熟能力，促使癌细胞由G1期向S期转化，并能加快肿瘤坏死因子促癌细胞增殖过程[9-10]。有研究[11]在MTC患者中发现血清proGRP水平升高。研究[12]显示proGRP在肾功能衰竭患者中明显高于其他良性疾病者。Koide等[13]发现神经系统感染患者中血清CEA水平升高。Amoura等[14]发现血清CEA的升高与类风湿性关节炎、硬皮病、干燥综合征继发的呼吸系统受累等有关，尤其是间质性肺炎[14]。尽管血清CEA不是MTC的特异性肿瘤标志物，但其血清学水平升高对MTC的早期筛查和术后管理均有一定的指导意义。

MTC是起源于甲状腺滤泡旁细胞的一种甲状腺癌，能分泌Ctn、CEA、proGRP、促肾上腺皮质激素等多种物质，属于神经内分泌性肿瘤；而DTC起源于甲状腺滤泡细胞，属于非神经内分泌性肿瘤，很少有此类物质的升高，故本研究中将DTC作为对照。本研究结果显示，与DTC组比较，MTC组血清proGRP升高，且有颈侧区淋巴结转移的MTC患者明显高于无淋巴结转移患者，表明血清proGRP的释放可能与肿瘤转移和肿瘤负荷密切相关，早期鉴别出MTC患者有无颈侧区淋巴结转移有助于MTC患者手术方式和手术范围的确定。有研究[15]发现proGRP在进展期患者中明显高于非进展期患者。Liang等[4]研究发现MTC组的中位proGRP血清水平显著高于非MTC组。本研究结果与其一致。此外，在本研究中proGRP单独诊断MTC的灵敏度和特异度分别为87.8%、92.0%，proGRP、Ctn、CEA联合诊断MTC的灵敏度为95.1%，较单独检测及两两联合检测均有所提高，这与文献[15]的研究结果一致。

MTC患者是否需要行预防性颈侧区淋巴结清扫目前尚存在争议。有研究[16-17]显示，MTC患者术前肿瘤标志物浓度与肿瘤大小、转移淋巴结数量和位置等有关，其血清浓度与颈部淋巴结转移范围密切相关，可作为MTC患者颈侧区淋巴结转移预测因素，帮助手术方式和范围的决策，以及用于对MTC患者术后转移和复发风险进行评估。本研究结果显示proGRP、Ctn、CEA预测颈侧区淋巴结转移的最佳截断值分别为565.00 ng/L、1 578.25 ng/L、45.64 μg/L。Machens等[18]研究发现MTC患者术前Ctn>20 ng/L时淋巴结转移风险增加，而术前Ctn>20、50、200、500 ng/L时，分别与同侧中央区淋巴结、同侧颈侧区淋巴结、对侧中央区淋巴结、对侧颈侧区淋巴结转移相关。Machens等[19]的另一项研究显示，术前CEA血清水平高低与同侧颈侧区淋巴结转移率及对侧颈侧区淋巴结转移率呈正相关。

本研究局限在于未对病灶同侧和病灶对侧颈侧区淋巴结进行区分，且未进行更大样本量分析。另外有研究[20-21]显示相较于术前血清Ctn升高较少的患者，Ctn明显升高患者术后更不易达到生化治愈，有更高死亡和复发风险。而本研究未对患者术后肿瘤标志物的动态变化进行随访监测，需要进一步深入研究。

总之，血清proGRP、Ctn、CEA水平检测对MTC的辅助诊断有一定价值，联合检测可提高MTC检出率，三者血清学水平测定有助于鉴别MTC患者；且有助于术前预测颈侧区淋巴结转移情况。这对于患者术前病情评估、手术方式和手术范围的确定有一定价值，并且对患者术后的管理监测有重要意义。