基于纵向数据的谷氨酰转肽酶水平与代谢综合征的关联性分析

刘玉洁，王 喆，毛 倩 ，管佩霞，朱高培，王晓璇，冯佳宁，王素珍，石福艳，李志强，

吴东妮3)，杨文艳4)

1)潍坊医学院公共卫生学院 山东潍坊 261053 2)锦州医科大学公共卫生学院 辽宁锦州121000 3)锦州医科大学基础医学院 辽宁锦州121000 4)锦州医科大学附属第三医院护理部 辽宁锦州121000

代谢综合征(metabolic syndrome,MS)是指人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱的病理状态[1],是以胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)、高血压、高血脂、腹部肥胖等各种危险因素集结出现为特点的临床代谢异常综合征[2]。相关研究[3-4]表明γ-谷氨酰转肽酶(gamma glutamyl transpeptidase,GGT)与MS及其组分(包括IR、腹部肥胖、高血压、血糖与血脂异常等)之间关系密切。目前国内对于GGT与MS的关联性分析多以横断面研究为主[5]，偶有纵向队列研究，也大多为利用广义估计方程等方法研究GGT基线水平与MS发病之间的规律[1]。本研究利用2016至2019年连续体检3 a及以上者的体检数据，建立随机效应模型，以估计个体间差异，并在模型中加入MS与各变量尤其是时间变量的交互效应项，分析MS发病者与未发病者GGT水平动态发展趋势是否不同，研判两者间的关联性。

1 对象与方法

1.1 研究对象研究对象为2016年1月至2019年5月每年均在辽宁省疾病预防控制中心体检中心体检的人员，包括高校学生、教职工以及企事业单位人员。排除患有心血管疾病、糖尿病、严重肝胃疾病等的体检者,基线时已患MS者,以及研究指标有缺失者。收集一般人口学特征;受检者均空腹至少10 h，于次日早晨测量身高、体重、血压，采集静脉血测空腹血糖(fasting blood-glucose，FBG)，血清总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白胆固醇 (high density lipoprotein cholesterol,HDL-c)水平及血常规。

1.2 MS诊断标准采用2004年中华医学会糖尿病学分会制定的诊断标准，具备以下4项中的至少3项者为MS：①超重和(或)肥胖(BMI≥25.0 kg/m2)。②高血糖，表现为FBG≥6.1 mmol/L或2 h OCTT≥7.8 mmol/L或已确诊为糖尿病并接受治疗者。③高血压或已接受治疗者。④血脂紊乱，表现为TG≥1.7 mmol/L或HDL-c≤0.9 mmol/L(男)/1.00 mmol/L(女)。

1.3 分组以随访期间是否发生MS，将研究对象分为两组，即非MS组和MS组。MS组根据确诊时间再分组,由于本研究中无随访3 a发病的个体，因此分为MS1组(随访1 a确诊)和MS2组(随访2 a确诊)；MS确诊后终止观察，不再检测血清GGT。

1.4 模型构建过程首先建立以lgGGT为因变量，仅包含截距、无其他分析变量的空模型，获得方差/协方差参数估计结果，计算组内相关系数(intra-class correlation coefficient，ICC)。ICC=截距方差/(截距方差+残差方差)。若ICC无统计学意义，应用传统的统计分析方法；若有统计学意义，则选用多水平随机效应模型。建立多水平随机效应模型时，以时间为观察水平1，个体为观察水平2，采用最大似然法估计模型参数。由于随机效应模型要求因变量对称分布，因此对血清GGT实测值进行对数转换。模型表达为：

Yij=(β0+b0i)+(β1+b1i)T+β2A+β3S+β4G+εij

式中，Yij为lgGGT，i为个体序号，j为随访时间序号；T为GGT测定时间，取值1～4，分别代表体检时间为2016、2017、2018、2019年；A为中心化基线年龄，即将个体基线年龄减去群体基线年龄的中位数，以便说明随机效应模型中截距的意义；S表示是否发生MS，1为发病，0为未发病；G表示性别，1为男性，0为女性。

β表示固定效应，b表示随机效应，ε是残差项；采用AIC作为模型选择的依据，AIC越小，表示模型整体拟合效果越好[6]。模型中可加入交互效应项，如T和T×S项分别反映非MS组与MS组lgGGT随访时间的变化趋势。

1.5 统计学处理采用SPSS 25.0对数据进行统计学处理。血清GGT水平不符合正态分布，采用M(P25,P75)表示，组间比较采用秩和检验，采用Bonferroni法进行两两比较。利用SAS 9.4的Proc mixed过程构建含有交互效应项的随机效应模型，采用极大似然法估计模型参数，分析血清GGT水平与MS发病的关联性。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 研究对象基本情况共收集到可用于分析的个体1 256人。其中MS组193人，非MS组1 063人。2016年未检出MS，2017年检出MS 115例，2018年检出78例，2019年未检出(因连续随访4 a的人数较少)。非MS组中，男672例(63.2%)，女391例(36.8%)；基线年龄21～90岁，M(P25，P75)为48(32,62)岁。MS组中，男158例(81.9%)，女35例(18.1%)；基线年龄22～83岁，M(P25，P75)为51(38,63)岁。不同体检时间3组血清GGT水平比较(表1)差异均有统计学意义，MS1组2016、2017年均高于非MS组；MS2组2016年高于非MS组，2017年仍高于非MS组，但低于MS1组。非MS与MS组不同基线年龄研究对象血清GGT发展态势见表2。由表2可知，MS组血清GGT水平在各个基线年龄研究对象中皆高于非MS组。

表1 不同体检时间3组血清GGT水平的比较 U/L

表2 不同基线年龄非MS组与MS组血清GGT水平比较

2.2 血清GGT水平与MS的关联性分析结果空模型截距方差为0.058，残差方差为0.044，ICC为56.9%(P<0.001)，提示存在较大程度的个体内相关，该组数据观察水平1(时间)在水平2(个体)中存在聚集效应，故后续采用随机效应模型进行分析。按照AIC最小的标准，最终的随机效应模型见表3。

该模型显示：基线年龄与MS的交互效应(A×S)有统计学意义；基线年龄每升高1岁，MS组lgGGT减少0.006，而非MS组减少0.002。随访时间效应有统计学意义，而随访时间与MS的交互效应(T×S)无统计学意义，可以认为非MS组lgGGT在随访期内逐渐上升，而MS组lgGGT在随访期内保持相对稳定。性别与MS的交互效应(G×S)有统计学意义，MS组中男性lgGGT比女性低0.169。

表3 随机效应模型结果

3 讨论

GGT与肝内脂质沉积密切相关[7-8]，可使具有抗炎与抗肝脏脂质蓄积功能的脂联素分泌减少，从而引发IR[9]，是IR的直接标志物。在肝脏无法正常代谢沉积的过量脂质时，肝细胞受损，此时即使并未出现可观测到的代谢紊乱，但已经可以引起血清GGT水平升高甚至IR[8]。已有研究[3,10]显示，血清GGT水平升高与MS组分相关。

本研究所用数据来自辽宁省疾病预防与控制中心收集的个体连续多年的体检数据，该数据在资料收集和分析阶段经过了严格的质量控制，例如严格培训体检人员、严格纳排标准、采用电子血压计并取两次血压的平均值等措施。本研究所用数据为重复测量的纵向体检资料，适用的数据分析方法有重复测量数据的方差分析、广义估计方程、随机效应模型等。与重复测量数据的方差分析相比，随机效应模型既考虑了不同时间点间的内在联系，又考虑了观察值间的内部相关性，结论更可靠[11]。与广义估计方程相比，随机效应模型建模比较灵活，对于随机效应可考虑较复杂的相关结构，对缺失值的假定也比较宽松，且变异的分析基于最大似然法，所以检验效能较高[12]。另外，与单纯的固定效应模型相比，随机效应模型可估计个体间差异，判断个体变化趋势。所以，本研究对纵向体检数据采用了随机效应模型进行分析。

本研究中，各个基线年龄的MS人群血清GGT水平均高于非MS人群；随机效应模型分析结果显示，MS组lgGGT在随访期间均高于非MS组；基线年龄与MS的交互效应表明,年轻患者的lgGGT高于年长患者。一般而言，年轻人群肝脏代谢脂质的功能较年长人群更强，若MS年轻患者血清GGT水平居高不下则表明其肝脏受损严重。本研究结果还显示，非MS组lgGGT随访期间逐渐上升，而MS组lgGGT则保持相对稳定。这可能提示MS未发病者肝细胞内脂质持续沉积使得血清GGT水平不断升高，表明机体代谢状态持续恶化，紊乱程度不断加重[6,13-14]。本研究MS组193例中，有147例随访全程血清GGT水平都在正常范围内，提示即使血清GGT水平在正常范围内，当其呈纵向升高趋势时，也应谨防MS的发生[15]。针对这种情况，有学者[16]建议在临床实践中适当下调血清GGT水平的正常参考值上限以便更早筛出MS患者。本研究中，非MS组男性lgGGT高于女性，这可能与雌激素对肝脏的保护作用有关[13]；性别与MS的交互效应有统计学意义，且MS组男性lgGGT低于女性，提示男性与女性相比在血清GGT水平较低时可能已经发生了MS，男性是MS发病的危险因素。这可能与男性高热量饮食、吸烟、饮酒等不良生活习惯较女性多有关[8,17]。

综上所述，MS患者发病前血清GGT水平已高于未发病者，并呈现随时间逐渐升高的趋势；即使血清GGT水平在正常范围内，个体可能已存在代谢紊乱，尤其是男性，应警惕MS发病。以上结论提示在体检时，不能只关心当下的体检结果，应将多年体检数据结合起来纵向查看，通过血清GGT水平变化趋势预判机体代谢功能状态，提早发现MS。