颅内动脉瘤破裂风险评估模型的研究

1 材料与方法

1.1 研究目标

为了确定可评估动脉瘤破裂风险的形态学参数和血流动力学参数,对190名患者的198例特异性侧脑动脉瘤模型进行了CFD模拟,并获得形态学特征。动脉瘤位于基底动脉、颈内动脉、大脑中动脉、后交通动脉和小脑后下动脉等不同的脑区。所有患者动脉瘤的几何结构都是通过三维旋转血管造影图像数据重建的,分别从医学图像和CFD模拟中计算8个形态学参数和6个血流动力学参数,并对参数进行统计分析,评估每个参数的统计意义。

1.2 计算方法和条件设置

从Asenjo神经外科研究所获取一定数量的患者特异性侧脑动脉瘤图像,并借助飞利浦Integris Allura三维旋转血管仪显示立体影像。根据Valencia等[11]所描述的程序,利用三维仿真模拟软件Ansys Fluent重建96个破裂的动脉瘤和102个未破裂的动脉瘤。对不同病人的动脉瘤模型进行编号,记作病例N。利用非结构化四面体网格重建动脉瘤模型,网格密度设置为每立方毫米1 500个单元,设置细胞的最大边缘尺寸为0.2 mm。因此,含有最大单元数目为2 265 413的动脉瘤模型的体积为1 521 mm3,含有最小单元数目322 215的动脉瘤模型的体积为218 mm3。

使用PISO算法[12]进行计算流体动力学模拟。血液流速和压力分别用二阶迎风插值和二阶插值,并利用二阶隐式公式离散时间,时间步长设为Δt=0.000 5 s;动量和连续性方程的残差保持在10-3以下;实验中模拟的两个心脏周期为0.85 s,并取第2个周期的结果;血液被认为是不可压缩的卡森流体[13-14],密度为1 065 kg/mm3,以层流形式流动。

图1 作为初始条件的血液流速示意图Fig.1 Schematic diagram of blood flow rate used as the initial condition

通过以上方法可以在所有动脉瘤的母血管入口处设置相同的血液流入平均速度,避免因血液流速初始条件不一致对实验造成影响。

模拟时对所有血管和动脉瘤设置无滑移边界条件,并在所有血管出口处设置在80～120 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)之间振荡的压力脉冲。压力脉冲通过三元Windkessel电路法计算得出,结果如图2所示。

图2 作为边界条件的压力脉冲波形示意图Fig.2 Schematic diagram of pressure waveform used as the boundary condition

1.3 形态学参数

从形态学角度进行动脉瘤的破裂风险分析,首先定义8个形态学参数来表征每个动脉瘤:瓶颈因子(Bottleneck factor,BNF)、纵横比(Aspect ratio,AR)、瘤体长度/载瘤动脉直径(Size ratio,SR)、非球度系数(Nonsphericity index,NSI)、波动系数(Undulation index,UI)、动脉瘤角度(Aneurysm angle,αA)、流动角度(Flow angle,αF)和血管角度(Vessel angle,αV)。

瓶颈因子BNF定义为瘤体宽度与颈宽的比值;纵横比AR定义为动脉瘤的瘤高与颈宽的比值;SR定义为动脉瘤最大垂直高度与载流动脉直径的比值。

非球度系数NSI定义为

(1)

式中:V为动脉瘤的体积;S为动脉瘤的表面积。

波动系数UI定义为

(2)

式中Vch为动脉瘤的凸包体积,即完全包围动脉瘤的最小体积,其上所有的点都为凸集上的点[16]。

动脉瘤角度定义为动脉瘤颈部与动脉瘤最大高度之间的夹角;流动角度定义为动脉瘤最大高度与母体血管之间的角度;血管角度定义为母血管与动脉瘤颈部平面之间的角度。图3更直接地显示了动脉瘤形态学参数的细节。

图3 角度αA,αF,αV定义示意图Fig.3 Definition of angles αA,αF,αV

1.4 血流动力学参数

为了从血流动力学角度进行动脉瘤的破裂风险分析,在每个动脉瘤上计算6个血流动力学参数:舒张壁面剪应力(DWSS)、收缩壁面剪应力(SWSS)、时间平均壁剪应力(TAWSS)、相对滞留时间(RRT)、振荡剪切指数(OSI)和动脉瘤形成指数(AFI)。

血液流动会对血管内壁产生剪切应力WSS,记作τw,表示在心脏周期持续时间T的给定时间步长上的WSS向量。收缩壁面剪应力和舒张壁面剪应力分别为在收缩时期的最大值和舒张时期的最小值的壁面剪应力,其计算公式为

(3)

(4)

进一步在动脉瘤区域对SWSS和DWSS分别取平均值,并且分别利用母血管上的SWSS和DWSS指标数值对动脉瘤区域的SWSS平均值和DWSS平均值进行归一化。

时间平均壁剪应力为WSS在一个心脏跳动周期T上的平均值,其计算公式为

(5)

同样在动脉瘤区域上取得TAWSS平均值,并且利用母血管上的TAWSS指标数值对其进行归一化。

振荡剪切指数是一个无量纲参数,计算在心脏周期内WSS矢量方向的振荡,将平均WSS向量与相同大小向量的均值进行比较,其计算公式[17]为

(6)

在动脉瘤区域取OSI平均值。

相对滞留时间为血液中的粒子颗粒在血管壁面附近的滞留时间,其计算公式[18]为

(7)

动脉瘤形成指数量化了瞬时WSS向量和时间平均WSS向量之间的角度变化,即将瞬时WSS的局部方向与TAWSS的方向进行比较,并忽略其大小,其计算公式[19]为

(8)

在整个动脉瘤区域上取动脉瘤形成指数平均值。

1.5 统计分析

通过Jarque-Bera检验法,利用JB统计量确定各个参数是否符合正态分布,即

(9)

通过非参数Mann-WhitneyU检验来评估动脉瘤破裂组和未破裂组数据是否存在差异,将两组样本数据混合后进行排列,并按1～m顺序进行编号,计算两组样本的序号和(T1,T2),利用序号和(T1,T2)以及两组样本的数量来计算统计量U,即

(10)

式中:n1,n2分别为两组样本的病例数量。若统计量U大于临界值Ua,两组数据无差异;反之,两组数据存在差异。

对于符合正态分布的参数,应用t检验(Student’st-test)来评估正态分布的数据,统计量t为

(11)

基于上述统计量,约定当P<0.005时,参数具有统计学上的显著意义。此外,对各参数进行接收机工作特性(ROC)分析,并获得各参数的最佳阈值。通过计算ROC曲线下的面积(AUC)来衡量ROC曲线的有效性,面积越接近1,模型准确性越高。

由于多元线性回归不能很好地衡量动脉瘤破裂风险,故对所有具有统计学意义的参数采取多元logistic回归,构建最相关的参数与动脉瘤的破裂风险大小之间的关系模型。将该关系模型描述为动脉瘤破裂概率(p)与不破裂概率(1-p)的比值,称为优势比,具体为

(12)

式中:p为动脉瘤破裂风险大小;ai(i=1,2,…,j)为待估计的回归参数。整个过程都使用Matlab软件,通过极大似然估计法计算上述关系模型。

2 结果与分析

2.1 形态学和血流动力学特征

动脉瘤未破裂组和破裂组的参数均值和标准差见表1。从形态学角度来看,除了参数NSI和αA的差异较小,其余的参数在破裂组中均有较高的值。参数NSI,UI和αA的P值都明显大于0.005,没有统计学意义,对比以往研究成果[20]可知:该结果可能是由于颅内动脉瘤数据集较小所致。由表1可知研究结果中只有SR是有统计学意义的。至于参数AR,BNF,αF和αV,其P值较接近0.005,需要利用更多的动脉瘤数据来评估其统计意义。

表1 颅内动脉瘤破裂组和未破裂组的形态学和血流动力学参数Table 1 Morphological and hemodynamic parameters for the ruptured and unruptured groups

表1也显示了破裂组和未破裂组的血流动力学参数的统计分析结果。结果表明:动脉瘤未破裂组的血流动力学参数DWSS,SWSS和TAWSS均高于破裂组的对应值,这与以往研究[9,21-22]结果相呼应。此外,动脉瘤破裂组DWSS和SWSS的比值和未破裂组DWSS和SWSS的比值较为相近,这意味着动脉瘤腔与母血管内的剪应力类似,但是给出这一结论需要进行更多医学上的考虑。总体上未破裂组的WSS高于破裂组,而破裂组的RRT和OSI高于未破裂组,表明血液中的颗粒物质倾向于在瘤壁面附近停留更长的时间,并且在心脏周期中剪应力变换方向更加频繁。对于参数AFI,两组的差异很小,因此难以利用其评估动脉瘤破裂风险的概率。DWSS,SWSS和RRT具有统计学意义,与已有的研究结果[9,23]吻合较好。然而,其他血流动力学参数也应具有统计学意义[9,21],如OSI和TAWSS,这可能需要用到更多的病例数据进行论证支撑[22]。用ROC分析计算了所有形态学和血流动力学参数的最佳阈值。阈值和AUC见表2,由表2可知:一方面,参数NSI,UI和αA的AUC最小,而其P值在这些参数中相对较高;另一方面,SR的AUC最高(0.798),P值最低(0.002),意味着该参数是评估动脉瘤破裂风险的良好指标,这一结论与过去的研究结果相符合,无论是三维结构还是二维结构的动脉瘤,瘤体长度与载瘤体动脉的直径比(SR)都是一个重要的评估因子[23-24]。AUC排名第2的参数是RRT(0.759),其次是DWSS和SWSS,两者的AUC相近,分别为0.752和0.736。

表2 形态学和血流动力学参数的阈值和AUC

2.2 多元统计分析

利用逐步回归法在参数SR,DWSS,SWSS和RRT中选取最重要的变量。每引入一个参数,就要对旧的参数逐个进行检验,剔除偏回归平方和不显著的自变量,继而进行logistic回归确定动脉瘤破裂风险评估的数学模型。分析过程中保留SR和DWSS作为相关参数,软件计算得到动脉瘤破裂风险概率的生物数学模型,即

ODDall=e0.332SR-0.586DWSS+0.012

(12)

该模型中AUC为0.80。当参数SR的数值增加一个单位量时,动脉瘤的破裂概率增加至原来的1.394倍;当参数DWSS增加一个单位量时,动脉瘤的破裂概率降低至原来的0.557。因此,动脉瘤破裂的概率对血流动力学参数DWSS的变化更敏感,也说明了瘤体长度与载瘤体动脉直径的比值变大,会增大动脉瘤破裂风险。将该模型的有效性与其他两个模型的概率进行比较:一个模型只包含参数SR,称之为纯形态模型;另一个模型只包含参数DWSS,称之为纯血流动力学模型。对于第1种情况,纯形态生物数学模型为

ODD形态学=e-1.542+0.387SR

(13)

该模型中AUC为0.79,当参数SR的数值增加一个单位量时,动脉瘤破裂的概率增加至原来的1.459倍。对于第2种情况,纯血流动力学生物数学模型为

ODD动力学=e1.243-0.634DWSS

(14)

该模型中AUC为0.75,当参数DWSS的数值增加一个单位量时,动脉瘤破裂的概率降低至原来的0.530。比较上述3种数学模型,效率最高的模型是式(12)模型,即联合模型,其与纯形态学模型和纯血流动力学模型的差异分别为5.10%和7.58%。因此,这3种模型的ROC曲线非常相似,结果如图4所示。

图4 与联合、纯形态学纯血流动力学模型相关的ROC曲线图Fig.4 The ROC curves associated with the combined, pure morphological and pure hemodynamic models

采用联合模型,即形态学-血流动力学模型,可以更准确、更全面地预测脑动脉瘤破裂的风险。需注意的是,本研究中具有统计学意义的参数与其他研究中获得的参数部分不同,例如Xiang等[9]表示SR,TAWSS和OSI是相关参数,而Qin等[25]指出EL和D/W是最重要的参数,其中D是动脉瘤颈部到动脉瘤圆尖端最长尺寸之间的比率,W是动脉瘤的顶部宽度,EL是能量损失。然而,Qin等[25]只考虑位于大脑中动脉的动脉瘤,而Xiang等[9]研究了位于不同脑区域的动脉瘤。总之,现有研究并未得到一致的答案,将来仍需针对评估动脉瘤破裂风险的课题进行更深入的研究。

3 结论

从形态学和血流动力学角度分析颅内动脉瘤数据,对8个形态学参数和6个血流动力学参数进行多元统计分析,确定了用于评估动脉瘤破裂风险的重要参数。实验得出如下结论:1) 瘤体长度/载瘤动脉直径(SR)和舒张壁面剪应力(DWSS)是对动脉瘤破裂风险影响最显著的参数,可用于评估颅内动脉瘤破裂的风险,利用这两个参数分别得到的形态学-血流动力学联合模型(AUC为0.80)、纯形态模型(AUC为0.79)和纯血流动力学模型(AUC为0.75)可以判断动脉瘤破裂风险的大小,并将风险量化;2) 3种模型有效性相似,联合模型评估动脉瘤破裂风险的效率更高,联合模型显示了瘤体长度与载瘤动脉直径的比值增加一单位,动脉瘤的破裂概率提升至原来的1.394倍,舒张壁面剪应力增加一个单位,动脉瘤破裂风险降低至原来的0.557,说明动脉瘤的形态尺寸以及血液流速的变化会使颅内动脉瘤的破裂风险以指数增长的形式变化。考虑到CFD模拟相对较快,在临床治疗中为了提高准确率,可以多关注参数SR和DWSS的数值变化,利用颅内动脉瘤破裂风险的联合模型辅助临床医生进行判断。