雷替曲塞+吉西他滨、奥沙利铂+吉西他滨用于晚期肝细胞癌对血清GGT、CEA水平及疗效的影响

车磊

【摘要】 目的：分析雷替曲塞+吉西他滨、奥沙利铂+吉西他滨治疗晚期肝细胞癌（HCC）对患者血清γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、癌胚抗原（CEA）水平及疗效的影响。方法：将沈阳市第十人民医院2016年1月-2019年1月收治的90例晚期HCC患者按随机数字表法分A、B組，各45例。A组采用雷替曲塞+吉西他滨治疗，B组采用奥沙利铂+吉西他滨治疗。比较两组治疗前后血清GGT、CEA水平，统计不良反应发生率并绘制Kaplan-Meier生存曲线分析1、2年无进展生存率（PFS）、总生存率（OS）。结果：治疗后，两组GGT、CEA较治疗前均显著下降，且B组均显著低于A组（P<0.05）。两组不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。B组1年PFS（66.67%）、OS（77.78%）均显著高于A组的37.77%、53.33%（P<0.05）。结论：奥沙利铂联合吉西他滨治疗晚期HCC效果及对患者血清GGT、CEA的下调作用均显著优于雷替曲塞联合吉西他滨，可显著改善晚期肝细胞癌患者1年无进展生存率、总生存率，且安全性良好，值得临床重视。

【关键词】 雷替曲塞 奥沙利铂 吉西他滨 晚期肝细胞癌 γ-谷氨酰转肽酶 癌胚抗原

Influence of Raltitrexed and Oxaliplatin Respectively Combined with Gemcitabine on Serum GGT and CEA Levels and Curative Effect in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma/CHE Lei. //Medical Innovation of China， 2022， 19（05）： -127

[Abstract] Objective： To analyze the influence of Raltitrexed and Oxaliplatin respectively combined with Gemcitabine on serum gamma-glutamyltransferase （GGT） and carcinoembryonic antigen （CEA） levels， and curative effect in patients with advanced hepatocellular carcinoma （HCC）. Method： A total of 90 patients with advanced HCC admitted to Shenyang Tenth Peoples Hospital from January 2016 to January 2019 were divided into group A and group B according to the random number table method， with 45 cases in each group. Group A was treated with Raltitrexed combined with Gemcitabine， and group B was treated with Oxaliplatin combined with Gemcitabine. Serum GGT and CEA levels were compared between the two groups before and after treatment. The incidence rates of adverse reactions were counted， and Kaplan-Meier survival curves were plotted to analyze the 1-year and 2-year progression-free survival （PFS） rates and overall survival （OS） rates. Result： After treatment， the levels of GGT and CEA in the two groups were significantly decreased compared with those before treatment， and the levels in group B were significantly lower than those in group A （P<0.05）. There were no significant difference in the incidence rates of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. The 1-year PFS rate and OS rate in group B （66.67% and 77.78%） were significantly higher than 37.77% and 53.33% in group A （P<0.05）. Conclusion： Oxaliplatin combined with Gemcitabine is significantly better than Raltitrexed combined with Gemcitabine in the treatment of advanced HCC and down-regulation of serum GGT and CEA， in addition， it can significantly improve the 1-year PFS rate and OS rate of patients with advanced HCC， with good safety.gzslib202204021803

[Key words] Raltitrexed Oxaliplatin Gemcitabine Advanced hepatocellular carcinoma Gamma-glutamyltranspeptidase Carcinoembryonic antigen

First-authors address： Shenyang Tenth Peoples Hospital， Shenyang 110044， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.05.031

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是临床常见的肝脏恶性肿瘤疾病，居癌因死亡第三位[1]。研究显示，HCC患者因早期缺乏特异性临床表现，多数就诊时疾病已进展至中晚期，失去手术机会。化疗作为中晚期HCC患者的非手术治疗方案之一，是延长患者生存时间、提升其生存质量的关键[2]。奥沙利铂属第三代铂类衍生物，较顺铂、卡铂，奥沙利铂疗效更强，且无肾毒性、无骨髓毒性、无积叠毒性，是治疗肝脏肿瘤的常用药物[3]。而雷替曲塞则是高选择性抗代谢新药，可选择性抑制细胞内DNA合成过程中的胸苷酸合成酶，抑制细胞复制，从而达到抗肿瘤目的，最早是作为治疗结直肠癌的药物上市。近年来，陆续有研究将其用于食管癌、胃癌等其他肿瘤疾病，并取得满意效果[4-5]。但雷替曲塞用于HCC中的临床报道相对少见，鉴于此，本研究着重分析雷替曲塞与奥沙利铂分别联合吉西他滨治疗晚期HCC的效果，并通过对患者血清γ-谷氨酰转肽酶（gamma-glutamyltransferase，GGT）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平的影响进一步探究雷替曲塞与奥沙利铂在晚期HCC中的临床应用价值。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象为沈阳市第十人民医院2016年1月-2019年1月收治的90例晚期HCC患者，按随机数字表法分A、B组，各45例。纳入标准：（1）符合HCC诊断要求[6];（2）经穿刺组织细胞学或组织病理学确诊为晚期HCC;（3）入组前卡氏评分（Karnofsky performance status，KPS）评分>80分;（4）均为首诊HCC;（5）入组前无放化疗史。排除标准：（1）腹水;（2）合并雷替曲塞、奥沙利铂使用禁忌证患者;（3）入组前有HCC治疗史;（4）合并重要器官功能障碍;（5）合并HCC以外的其他肿瘤疾病;（6）精神或神经功能异常，不能配合完成术后相关资料采集;（7）预计生存期<3个月。本研究经医院伦理委员会批准，患者知晓研究内容并签署研究知情同意书。

1.2 方法 两组均参照相关指南予以规范化化疗，于化疗周期第1、8天静脉滴注吉西他滨[生产厂家：齐鲁制药（海南）有限公司，批准文号：国药准字H20113286，规格：1.0 g/瓶]，剂量1 000 mg/m²，输注时间为30 min。A组在吉西他滨基础上于化疗周期第1天静脉滴注3 mg/m²雷替曲塞（生产厂家：南京正大天晴制药有限公司，批准文号：国药准字H20090325，规格：2 mg/盒）;B组则在吉西他滨基础上同样于化疗周期第1天静脉滴注130 mg/m²奥沙利铂（生产厂家：赛诺菲圣德拉堡民生制药，批准文号：国药准字J20100064，规格：50 mg/瓶）。两组均以21 d为一个化疗周期，并给予同一厂商、同等剂量的止呕、抑酸药物对症治疗。

1.3 观察指标 （1）分别于治疗前（化疗前）、治疗后（化疗3个周期后）采集空腹肘静脉血检测血清GGT、CEA;（2）依据门诊、住院、复查等记录统计不良反应发生率;（3）所有患者术后均以门诊定期复查方式予以持续随访，Kaplan-Meier生存分析法分析无进展生存率、总生存率。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0进行统计学分析，以（x±s）表達GGT、CEA，行t检验;以M（P₂₅，P₇₅）表达化疗周期，行Wilconxon秩和检验;以百分率表达计数资料，行χ²检验，其中无进展生存率、总生存率采用Kaplan-Meier法分析，log-rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 A组男30例，女15例;年龄41～64岁，平均（46.05±5.37）岁;乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染37例，丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染8例;Child-Pugh分级：A级14例，B级31例;单发结节17例，多结节及弥漫多发结节28例;门静脉癌栓12例，肝动脉门静脉瘘5例。B组男33例，女12例;年龄40～65岁，平均（47.01±5.32）岁;HBV感染32例，HCV感染13例;Child-Pugh分级：A级17例，B级28例;单发结节15例，多结节及弥漫多发结节30例;门静脉癌栓11例，肝动脉门静脉瘘7例。两组性别、年龄、病毒感染类型、Child-Pugh分级、肿瘤类型及门静脉癌栓、肝动脉门静脉瘘比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组GGT、CEA水平比较 两组患者均至少完成了3周期的化疗，B组中位化疗周期为5（3，9）周期，A组为5（4，9）周期，两组化疗周期数比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗前，两组GGT、CEA水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组GGT、CEA均显著下降，且B组均显著低于A组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。gzslib202204021804

2.3 两组不良反应发生情况比较 两组不良反应以WHO 1、2级恶心、呕吐、腹泻、氨基转移酶升高、神经毒性反应常见，未见WHO 2级以上不良反应，且两组不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.4 两组Kaplan-Meier生存分析结果比较 两组2年无进展生存率、总生存率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;但B组1年无进展生存率、总生存率均显著高于A组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见图1、2和表3。

3 讨论

于晚期HCC患者，化疗是改善生存质量、延长生存期的重要治疗方案。但当前在化疗方案选择上尚未达成统一标准。采用何种化疗方案可以最小的毒副反应取得最大生存获益一直是临床研究热点。雷替曲塞、奥沙利铂均是临床相对常见的化疗药物，后者在原发性肝癌治疗中的有效性、安全性虽均得到证实[7-10]，但研究指出奥沙利铂可通过提高ERK1/2磷酸化，上调HCC细胞程序性死亡-配体（PD-L1）表达，导致部分患者治疗失败[11]。前者则可对结肠肿瘤细胞活性发挥优势抑制作用，且雷替曲塞的代谢产物多聚谷氨酸类似物对胸苷酸合成酶的抑制作用较雷替曲塞强，并可长时间潴留于细胞内，发挥持续抗肿瘤效应。近年来逐渐被应用至结肠癌以外的恶性肿瘤疾病[12]。马恒飞等[13]将其用于肝动脉化疗栓塞治疗的中晚期肝癌患者，结果显示雷替曲塞联合洛铂的临床疗效显著优于氟尿嘧啶联合洛铂。柯雯等[14]将其用于标准治疗失败的晚期原发性肝癌患者时亦取得41.9%的疾病控率。

研究指出，受肝内肿瘤细胞产生的GGT增多、肿瘤组织及其周围炎症刺激作用等因素影响，HCC患者存在GGT高表达现象[15-16]，研究显示，GGT或可作为预测HCC患者肝动脉化疗栓塞术预后的敏感指标[17-19]。CEA则是临床应用广谱的肿瘤标志物，李冉等[20]报道HCC患者中CEA≥5 μg/L则为阳性，其术后1、3、5年无复发生存率明显低于CEA<5 μg/L患者，指出血清CEA或是HCC患者术后无复发生存的独立影响因素。为进一步探究雷替曲塞、奥沙利铂在HCC中的临床应用价值，本研究对两组患者GGT、CEA水平进行比较，结果显示治疗后两组GGT、CEA较治疗前均显著下降，但B组均显著低于A组（P<0.05），提示奥沙利铂联合吉西他滨治疗HCC更利于预后。且两组不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），提示两组安全性相当。

研究还显示，基于两组随访时长具可比性条件下，B组1年无进展生存率、总生存率均显著高于A组（P<0.05），进一步印证奥沙利铂联合吉西他滨治疗HCC更利于预后，且具相对更低的肿瘤复发率。但本研究也存在一定局限性，除却样本量相对较小、研究对象代表性尚有欠缺以外，尚未能明确奥沙利铂联合吉西他滨治疗晚期HCC的效果优于雷替曲塞联合吉西他滨治疗的根本机制。因此，筆者认为雷替曲塞与奥沙利铂分别联合吉西他滨在晚期HCC患者中的临床应用价值仍有深入探究空间。

综上所述，较雷替曲塞联合吉西他滨治疗晚期HCC，奥沙利铂联合吉西他滨治疗效果更佳，预后及生存获益更显著，且两种化疗方案的不良反应相当。

参考文献

[1] YANG J，ERESEN A，SCOTTI A，et al.Combination of NK-based immunotherapy and sorafenib against hepatocellular carcinoma[J].American Journal of Cancer Research，2021，11（2）：337-349.

[2] HEIMBACH J K，KULIK L M，FINN R S，et al.AASLD guidelines for the treatment of hepatocellular carcinoma[J].Hepatology，2018，67（1）：358-3810.

[3] OSHI M，KIM T H，TOKUMARU Y，et al.Enhanced DNA Repair Pathway is Associated with Cell Proliferation and Worse Survival in Hepatocellular Carcinoma （HCC）[J].Cancers，2021，13（2）：323.

[4] VOGEL A，MARTNELLI E.Updated treatment recommendations for hepatocellular carcinoma （HCC） from the ESMO Clinical Practice Guidelines[J].Annals of Oncology，2021，32（6）：801-805.

[5]刘海明，崔冬梅，李永颜.雷替曲塞联合奥沙利铂二线治疗晚期胃癌的疗效及安全性[J].中国肿瘤临床与康复，2020，27（5）：87-89.

[6] IDILMAN R.Management of special patient groups with hepatitis B virus infection：The EASL 2017 Clinical Practice Guidelines[J].Turkish Journal of Gastroenterology，2017，28（6）：518-521.

[7]刘静，阚庆生.替吉奥联合奥沙利铂治疗中晚期原发性肝癌的疗效及安全性评价[J].中西医结合肝病杂志， 2020， 30（5）：42-44，62.

[8]马青，李慧，刘航，等.奥沙利铂介入治疗早中期原发性肝癌的疗效分析[J].介入放射学杂志，2019，28（2）：30-33.gzslib202204021804

[9]魏小娟，郭艳，王云溪.参一胶囊联合SOX方案治疗原发性肝癌的临床研究[J].中华中医药学刊，2019，37（11）：200-203.

[10]任孟先，钱立庭，刘艳，等.调强放疗联合肝动脉化疗栓塞术治疗原发性肝癌的有效性与安全性研究[J].安徽医药，2020，24（5）：110-113.

[11] DOSSET M，VARGAS T R，LAGRANGE A，et al.PD-1/PD-L1 pathway： an adaptive immune resistance mechanism to immunogenic chemotherapy in colorectal cancer[J].Oncoimmunology，2018，7（6）：14-20.

[12]徐金發，蔡清，章秀芳，等.贝伐珠单抗与奥沙利铂联合雷替曲塞治疗晚期结直肠癌临床效果观察[J].临床军医杂志，2021，49（2）：183-184，187.

[13]马恒飞，杨学刚，李灵军，等.雷替曲塞联合洛铂经肝动脉灌注化疗栓塞治疗中晚期肝癌[J].中华普通外科杂志，2017，32（9）：766-769.

[14]柯雯，华海清，秦叔逵，等.雷替曲塞为基础化疗方案治疗晚期原发性肝癌的临床观察[J].肿瘤防治研究，2017，44（4）：281-285.

[15]秦禄武，何龙海.吉西他滨联合雷替曲塞与奥沙利铂治疗晚期肝细胞癌的临床观察[J].实用癌症杂志，2018，33（6）：962-964.

[16]程书平，李明，谭诗云.血清AFP、PIVKA-Ⅱ、GGT、GGT/ALT检测对早期原发性肝癌的诊断价值[J].山东医药，2021，26（1）：61-65.

[17]庄严，李成浩.淋巴细胞/单核细胞比值与肝癌患者肝动脉化疗栓塞术预后的相关性[J].中国老年学杂志，2020，40（24）：46-49.

[18]郑小敏，曹锋，钱立庭，等.定量CT身体组分分析预测肝细胞癌经导管动脉化疗栓塞术治疗预后的研究[J].中华放射学杂志，2021，55（4）：6.

[19]刘华江，邓堂，颜运智，等.术前NLR联合AFP对肝细胞癌患者TACE术后预后的预测价值[J].中国临床医学影像杂志，2019，30（10）：716-720，747.

[20]李冉，范会军，徐杰，等.超声造影、血清AFP、CEA水平对肝癌介入术后微血管侵犯早期复发的预测价值[J].实用癌症杂志，2021，36（3）：452-456.