瓜环基超分子水凝胶的构筑及应用

张 超，高瑞晗，祝黔江，陶 朱

(贵州省大环化学及超分子化学重点实验室，贵州 贵阳 550025)

瓜环是一类通过亚甲基桥连苷脲单元构筑的大环化合物，具有高度对称的刚性结构，外形似南瓜状，内部为疏水空腔，两侧端口分布有亲水羰基[1-6]。表面静电势计算结果表明，瓜环空腔内表面接近电中性，端口由于布满羰基氧呈现明显的负电性，而外表面则呈现明显的正电性。结合瓜环结构及表面静电势特征，瓜环可利用其空腔包结客体，亦可利用端口羰基与金属离子或质子化客体配位，亦可利用外壁与阴离子或负电性物质产生外壁作用。因此，瓜环与其他主体分子相比，具有更多的作用方式，涉及更广泛的领域。瓜环的客体识别性质与空腔尺寸密切相关[7]，目前瓜环基超分子水凝胶涉及的瓜环主要涉及Q[5]、Q[6]、Q[7]和Q[8]。

超分子水凝胶一般由大分子或小分子凝胶因子弱相互作用驱动形成。这些弱相互作用是相对于强的化学键来说的，主要包括氢键、静电、配位、疏水作用、范德华力、空间位阻和π-π堆积作用和主客体作用等。由于非共价键的瞬时和可逆性，与传统聚合物凝胶相比，超分子凝胶具有了良好的可逆性和刺激响应性。目前报道的凝胶对外界刺激的响应类型有pH、温度、光、氧化还原、酶等[8]。

KIM团队首先发现Q[7]在适当酸性条件下能自组装形成纳米纤维，进一步固定溶剂分子形成水凝胶[9]，之后还发现了诱导电荷转移形成基于Q[8]的三元配合物[10]。而SCHERMAN利用Q[8]的三元配合物提出将Q[8]作为偶联剂键合到聚合物上，再加入诱导电荷转移的客体以形成超分子水凝胶。除此之外，PATTABIRAMAN团队研究了pH诱导的Q[7]水凝胶[11]。近期，XING等报道了由Q[7]有机/无机超分子共组装形成的可打印的荧光水凝胶[12]。迄今为止，基于Q[8]、Q[7]和Q[6][13-17]水凝胶体系均有报道。

超分子水凝胶作为一种常见水凝胶，含水量高、柔软，具有黏稠性和良好的生物相容性等特点，在传感、药物传递及生物材料中有极大的潜力。德国亚琛工业大学Andrij Pich和代尔夫特理工大学Rienk Eelkema对超分子凝胶网络和大分子凝胶网络进行比较，各自都表现出优势，而且当两者融合到一个体系中形成超大分子凝胶网络，将会使得凝胶具有更优异的性质和功能[18]。因此，在瓜环基超分子水凝胶研究方向中，研究人员将双交联和双网络的概念引入到凝胶的构筑中，用以提高凝胶的力学性质。

本文对国内外及本实验室报道的瓜环基超分子水凝胶的制备、性质研究进行较全面的归纳和总结。我们根据Q[n]s与相关分子的作用特征不同，将基于Q[n]s的水凝胶归类为三大类型：基于瓜环外壁作用的超分子水凝胶；基于主客体包结作用的超分子水凝胶；基于主客体端口作用的超分子水凝胶。通过对三种驱动力构筑的瓜环基超分子水凝胶进行阐释，希望能为后续研究和转向实际应用提供理论和实践依据。

1 外壁作用驱动的瓜环基超分子水凝胶

在总结大量瓜环、配位聚合物及超分子自组装过程中，注意到表面静电势呈正电性的瓜环外壁与其他具有负电性物质间存在静电作用，包括离子偶极作用、偶极作用等，我们称之为瓜环的外壁作用，其在瓜环基超分子自组装以及框架结构的构筑中起着至关重要的作用[19-20]。早在2007年KIM课题组就报道了由Q[7]自身形成的水凝胶[9]，观察其晶体结构发现，Q[7]分子就是通过外壁作用堆砌成一维超分子链，进而交联为二维层状结构，三维交联形成凝胶(图1(a))。瓜环间的基本作用归纳为：Q[7]静电势呈电负性的端口羰基氧与相邻Q[7]分子静电势呈电正性外壁上的苷脲次甲基(粉色虚线)、桥联亚甲基间(黑色虚线)的偶极作用；另外，体系中大量水分子与瓜环端口羰基氧间的氢键(绿色虚线)网络对于形成水凝胶也起着重要的辅助作用(图1(b))。他们的研究还发现Q[7]基的水凝胶对温度、pH均具有响应特性：随着温度的升高，水凝胶转为溶液，反之，则溶液转为凝胶；酸度降低使溶液转变为水凝胶，酸度增加则使水凝胶转变为溶液。

2 主客体包结作用驱动的瓜环基超分子水凝胶

不同于冠醚、环糊精、杯芳烃等大环化合物，瓜环具有疏水性空腔和强极性端口结构，在与有机客体分子，特别是与具有胺基等可以发生质子化作用的客体分子相互作用时，除了空腔对客体的包结作用，更重要的是瓜环端口与客体间的离子-偶极作用或氢键作用，使形成的主客体配合物表现出特殊的性质。因而由瓜环主客体形成的超分子水凝胶目前主要分为两类：一类是基于包结作用形成的，另一类则是利用瓜环主客体端口作用形成的。

2.1 瓜环简单分子主客体包结作用型超分子水凝胶

瓜环主客体包结作用型超分子水凝胶主要集中在Q[7]、Q[8]等空腔较大的瓜环，对客体分子的结合范围也更广泛，能够封装体积较大如金刚烷胺、二茂铁等客体分子[21-23]。

利用KIM团队发现的诱导电荷转移形成的Q[8]三元配合物[10]，SCHERMAN课题组首先报道了一种由简单分子与Q[8]形成的超分子聚合物自组装水凝胶。该水凝胶由Q[8]和能够与Q[8]形成三元超分子配合物的客体功能分子A2和B3组成(图2(a))。如图2(c)所示，稀溶液中没有沉淀物，只存在少量聚合物。在乳化和静电吸引到液-液界面后，聚合物的浓度和密度在约2 s内迅速增加，导致发生聚合物间的交联和凝胶化。实验证明，凝胶中加入具有手性偶氮苯基团客体使得形成的超分子超支聚合物对光和化学刺激都有反应，并且表现出可逆性(图2(b)Ⅰ)。当加入与瓜环结合强度更高的客体后，由于客体竞争作用，使得凝胶溶解(图2(b)Ⅱ)。此外，该体系被证明是在液-液界面上组装的，这种界面在凝胶化时，可以在微米尺寸上观察到。这种自愈的超分子网络可以作为水微液滴的软物质屏障，抑制它们的结合[24]。

注：(a) Q[8]与客体分子A2、B3的化学结构及示意图；(b)该超分子超支化聚合物响应，(Ⅰ)偶氮苯的紫外可逆光异构化(左)，(Ⅱ)引入有竞争力的客体(右) ；(c)从稀溶液到凝胶组装过程示意图。

曲大辉课题组设计将非手性客体4,4′-联吡啶-1-氯盐(BPY+)衍生物和Q[8]在水溶液中构建1 ∶2主客体组合的超分子螺旋纳米纤维。通过改变客体浓度，从螺旋纳米纤维转变为pH响应的水凝胶，从而调节形成的纳米结构[25](图3)。

图3 单体和Q[8]在不同浓度水溶液中形成包结型超分子水凝胶

类似地，田禾课题组提出了一种哑铃型化合物，中间部位为偶氮部分，两端为4,4′-联吡啶。Q[7]包结哑铃型化合物的两端，环糊精包结哑铃型化合物中部后形成类轮烷水凝胶。因为偶氮部分的存在，使得水凝胶具有明显的光响应特性，带有明显的圆二色谱信号变化[14]。

2.2 瓜环高分子主客体包结作用型超分子水凝胶

瓜环高分子主客体包结作用型超分子水凝胶一般通过瓜环与高分子链侧链基团的主客体包结作用形成。如SCHERMAN课题组，2010年报道了利用Q[8]包结两种芳香类客体分子聚合物，形成2 ∶1型双交联主客体水凝胶。采用自由基聚合反应分别制备出含有甲基紫精(客体A)和萘氧衍生物(客体B)的多价共聚物，加入Q[8]后，分两步3种组分自组装，通过较强的主客体作用制备极高含水量水凝胶，无色溶液转变为高黏性、有色的水凝胶(图4(a))。通过加入Q[8]的多寡，控制凝胶的交联密度。Q[8]/甲基紫精/萘氧分子1 ∶1 ∶1的超分子三元配合物水凝胶具有动态和刺激响应性。材料的性能可以通过温度或其他外界刺激来调控[13]。在此基础上，该课题组又提出利用相似的主客体体系，并使用微流控液滴技术准备多孔微胶囊(图4(b))。胶囊由表面包覆聚合物的金纳米粒子与Q[8]三元配合物结合的复合材料构成。该动态水凝胶具有高度稳定性，尺寸在微米级，在胶囊薄膜形成过程中一步制备，并随时按需求封装或释放(图4(c))，而且利用表面增强拉曼光谱探测内部化学环境[26]。

注：(a)通过在Q[8]水溶液中加入客体A、客体B功能聚合物混合物制备超分子水凝胶；(b) 使用微流控T-结装置实现微液滴生成过程原理图；(c) 微胶囊形成过程原理图，从初始液滴阶段到脱水稳定胶囊。

用微液滴作为模板制备均匀尺寸的超分子水凝胶微珠，由功能生物聚合物与大环主体分子Q[8]的超分子交联组装而成。微滴在微流控装置中由稀释后的水凝胶前体组成，包括功能聚合物和Q[8]。随后，从收集到的微滴中蒸发水，浓缩这些物质的含量，推动了Q[8]介导的主体-三元配合物相互作用的形成，并导致凝聚的三维聚合物网络的组装。干燥颗粒复水化后形成单分散的水凝胶珠，它们的平衡尺寸与材料的负载量和微流控流焦点的尺寸有关。用荧光素标记葡聚糖作为控制客体释放的载体评价水凝胶微球的效果。触发后持续缓释(小时)，FITC-葡聚糖的快速释放(分钟)都被观察到，缓释的速率依赖于制剂的不同。释放动力学符合Ritger-Peppas控释方程，显示了一种反常的(非Fickian)传输机制[27]。

除此之外，SCHERMAN课题组将低质量分数(≤0.75%)的超分子聚合物网络描述为水性光流变液(PRF),它的流变性能可以很容易通过光照射来调节。这种超分子聚合物网络由Q[8]、萘基衍生化羟乙基纤维素、含甲基紫精苯乙烯共聚物和光异构化偶氮苯偶氮唑衍生物之间的主客体作用形成。这种纤维素基光流变液可以经历紫外照射引发从高黏性和刚性凝胶变成牛顿流体，从零剪切黏度下降超过两个数量级的快速转变。此外，这些光流变液的降黏速率可以根据混合组分和光辐射时间来调节[28]。

另外，通过瓜环包结高分子侧链基团调控水凝胶的性质[29]。如谭业邦课题组通过自由基共聚合成侧链修饰金刚烷的N-异丙基丙烯酰胺聚合物，利用Q[7]与金刚烷1 ∶1的主客体作用，Q[7]作为刚性的棒状段，其余聚合物链为“软线圈”(图5)，改变类轮烷中Q[7]的含量可以很容易地调节软线圈段的长度。这种水凝胶表现出明显的聚集性和热响应性[29]。超分子相互作用是控制高分子材料结构和性能的有力手段。同样的基于一种侧链上萘基衍生化的N-异丙基丙烯酰胺热敏共聚物，通过Q[8]增强分子间电荷转移相互作用使得Q[8]和甲基紫精(MV2+)萘基(Np)形成正电荷侧链三元配合物。在侧链上引入Q[8]/MV2+/Np三元配合物，改变了大分子链的微观结构，形成了较强的热凝胶化倾向。改变Q[8]和MV2+的含量既可以改变带正电荷的侧链三元配合物的含量，又会改变不同的凝胶温度。因此，引入超分子相互作用使得水凝胶具有可调控的性质[30]。

图5 调整软段长度及Q[7]添加量构成基于N-异丙基丙烯酰胺的Q[7]类轮烷制备过程

3 主客体端口作用驱动的瓜环基超分子水凝胶

3.1 瓜环简单分子主客体端口作用型超分子水凝胶

由于瓜环空腔的大小不同，客体分子部分或全部容易进入Q[7]、Q[8]等端口较大的瓜环中。至今，基于瓜环的超分子水凝胶的研究中，我们发现绝大部分的瓜环基超分子水凝胶基于Q[7]、Q[8]主客体包结作用；而最容易合成的Q[5]、Q[6]因端口过小，特别是Q[5]，不易形成主客体包结配合物，在瓜环基水凝胶领域还没有被引起关注。

最近，我们在研究Me10Q[5]与苯二胺异构体的相互作用过程中首次发现，Me10Q[5]与对苯二胺(p-PDA)作用可形成水凝胶(图6)。与以往的瓜环自身或包结客体形成的水凝胶不同，构成凝胶的一维分子链是经由Me10Q[5]和p-PDA之间的端口作用形成的。值得注意的是，Me10Q[5]是所有瓜环产品中合成成本最低，也是最容易合成的，这为后续制备更实用、更具有市场可行性的瓜环基水凝胶打下了良好的基础。

注：(a)基于Me10Q[5]/p-PDA在最佳条件下通过添加HCl(左)和甲酸(右)获得的水凝胶；(b)基于Me10Q[5]/p-PDA水凝胶的倒置荧光显微镜图像及相应的扫描电镜图像；(c) (1) Me10Q[5]/p-PDA基框架结构，(2) Me10Q[5]和p-PDA交替形成的一维超分子链，(3) Me10Q[5]/p-PDA超分子链之间的相互作用，(4) Me10Q[5]与p-PDA的相互作用。

晶体结构分析表明，Me10Q[5]的端口羰基氧原子与p-PDA客体的氨基之间的相互作用导致超分子链的形成，并可以通过Q[n]外壁作用和氢键聚集成包含大量水分子的蜂窝状框架(图6(c))。通过Me10Q[5]和p-PDA之间的端口形成的一维超分子链是水凝胶形成的关键，因此任何可能影响端口作用的竞争性物质，例如金属离子、有机分子，甚至是阴离子，将会改变所形成的水凝胶形态。基于这一性质，水凝胶可用于各种应用，包括不同物质的检测。瓜环客体端口配合物水凝胶的发现将会提供瓜环基水凝胶研究的新方向。

近期，本课题组的延伸研究还发现两种新的端口型荧光水凝胶(4,4′-二氨基二苯乙烯二盐酸盐-Me10Q和2,7-二氨基芴二盐酸盐-Me10Q[5])。与p-PDA不同，这两个客体本身具有优良的光学特性，所形成的凝胶本身就具有荧光特性(图7)，并且还分别表现出特殊的光敏性和热敏性。这为本项目中制备多种端口型荧光水凝胶打下了良好基础。

注：(a)Me10Q[5]与4,4′-二氨基二苯乙烯盐酸盐；(b) Me10Q[5]与2,7-二氨基芴盐酸盐，分别在甲酸环境中形成水凝胶；(c)日光照射(左)，紫外光(365 nm)照射(右)。

3.2 瓜环高分子主客体端口作用型超分子水凝胶

瓜环主客体相互作用除主体瓜环包结客体外，客体与瓜环端口羰基氧原子之间因氢键和离子偶极作用，还可以形成瓜环主客体端口型配合物。通过Q[7]与聚丙烯酰胺(PAAm)之间的氢键相互作用可形成主客体端口作用型超分子水凝胶(图8)。PAAm的氨基通过氢键与Q[7]的端口羰基键合，这种端口作用是这种超分子凝胶形成的主要驱动力。改变pH可以控制Q[n]s-PAAm凝胶的溶胶凝胶转变和自组装[31]。

图8 Q[7]-PAAm凝胶的溶胶-凝胶相变原理图

4 瓜环基超分子水凝胶的性能及应用

4.1 药物缓释

水凝胶中包结药物和其他物质的控制缓释是新型治疗的一个重要目标。尽管这一研究领域日益受到重视，但很少有已发表文献从根本上了解具体参数在确定药物释放机制和速率方面的作用。SCHERMAN课题组利用Q[8]的主客体作用制备了一系列物理交联水凝胶，其强度(平台模量)、浓度和结构相同，但由于利用不同的客体进行超分子交联而表现出不同的网络动态，研究了分子载物在水凝胶基质中的扩散及水凝胶的释放特性，证明水凝胶的释放过程与涉及交联的物理相互作用的动力学和对应的随时间变化的网格尺寸直接相关。这些实验结果表明，网络动力学在确定治疗药物在水凝胶的释放机制中起着不可或缺的作用，通过合理设计载体分子在水凝胶的交联过程，可以获得精确的释放性能[32]。

4.2 胶囊释放

瓜环双交联水凝胶通过单乳微滴平台使得Q[8]和客体蒽衍生化羟乙基纤维素聚合物制备超分子水凝胶膜微胶囊。与液滴双乳剂制备微胶囊不同，荷电聚合物与表面活性剂之间的静电吸引作用有利于在单一乳液中形成确定的超分子水凝胶膜。此外，利用动态相互作用和可调谐的交联超分子水凝胶网络，可能用于制备具有刺激响应性和紫外光控制的微胶囊。微胶囊可以用于农药、营养品或化妆品等的传递[33]。

4.3 吸附材料

刘育课题组利用Q[8]和含4种单电荷紫精四苯乙炔衍生物(TPE-4Q)非共价缔合成功构建一种超分子水凝胶。由于四苯乙炔引人注目的光学行为和其与Q[8]刚性络合作用，得到的水凝胶发出明亮的橙色荧光并且耐高温。流变分析和微观研究共同证实了超分子水凝胶具有良好的流变性能和良好的层状结构。这种超分子水凝胶的组装/解离过程可以受到多种外界刺激的有效调控，包括pH、外力和客体竞争等。通过紫外可见光谱和荧光滴定法研究，阴离子与四苯乙炔骨架π堆积作用和单电荷紫精位点的静电作用，使得这种二维自组装能在水中特异性地吸附π共轭的阴离子染料，并且具有较高的吸附效率[34]。

4.4 自愈型超分子水凝胶

通过Q[8]增强π-π作用可逆性成功制备新型的自愈型超分子水凝胶。共聚物侧链中的萘基和Q[8]作为交联剂，通过主客体相互作用形成1 ∶2三元配合物。此外，Q[8]的极性羰基与季铵盐阳离子之间的偶极-偶极相互作用也有助于形成自愈性。研究发现，Q[8]与萘的摩尔比对其自愈性能有很大影响。制备基于瓜环的自愈超分子水凝胶提供了一种简便方法，可能应用于多个领域[35]。

5 结论与展望

瓜环具有亲水性端口和空腔，以及静电势呈电正性外壁，并且具有一定的刚性，可以防止空腔内部坍塌。这种表面静电势与刚性结构特性使瓜环成为具有特定的立体化学构件，从而得到成凝必须的互补相互作用，不仅可通过自身诱导的外壁作用形成凝胶，亦可通过主客体包结或端口作用形成凝胶。瓜环构成的智能超分子水凝胶一般具有良好的响应性，是一种可调控的软物质。超分子水凝胶中的非共价键作用还使得凝胶能稳定包结客体分子，其优良性质使得其在细胞培养、组织工程、伤口处理等生物医学方面具有广泛的应用。通过对水凝胶的组成结构设计，协同荧光性能或其他性能(如自修复、形状记忆、智能驱动等)，这类智能荧光超分子水凝胶材料将在仿生驱动、传感检测、信息存储加密等方面具有很大的潜在应用价值。瓜环基超分子水凝胶的发展仍在继续为瓜环化学的研究提供无限可能。