丁苯酞辅助瑞替普酶溶栓治疗急性脑梗死的效果及对细胞凋亡因子、mRS评分的影响

鲍利改，董 谦

急性脑梗死(ACI)病因较复杂，主要致病因素包括动脉粥样硬化、血栓形成、血液黏稠度增高等，具有起病急促、病情凶险、发展迅速、病死率高等特点[1-3]。静脉溶栓为治疗处于溶栓时间窗内ACI患者的主要方案，可开通梗死血管，促进梗死灶血供恢复，缩小梗死灶体积[4-5]。但有研究报道，部分ACI患者经溶栓治疗后神经功能恢复不佳，生活质量差[6]。近期研究证实，丁苯酞具有改善微循环、开放侧支循环、加速血管再生、减轻炎症反应、改善能量代谢、保护神经等作用，在脑缺血性疾病治疗中应用前景良好[7-8]。但目前关于丁苯酞辅助瑞替普酶溶栓治疗ACI的研究报道较少，确切疗效仍需大量研究支持。故本研究旨在探讨丁苯酞辅助瑞替普酶溶栓治疗ACI的效果及对细胞凋亡因子、改良Rankin量表(mRS)评分的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2018年4月—2020年6月我院收治的ACI 128例，根据治疗方法的不同分为研究组和对照组各64例。2组一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准进行。

表1 2组急性脑梗死患者一般资料比较

1.2纳入及排除标准 纳入标准：符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[9]中ACI诊断标准；首次发病，发病至入院时间<4.5 h；具有明确溶栓治疗适应证；知晓本研究治疗方案，签订知情同意书。排除标准：合并恶性肿瘤者；出血性脑卒中者；合并凝血功能障碍、神经系统疾病者；合并肝、肾、肺等脏器功能不全者；近期有大型外科手术史者；近期应用抗凝、抗血小板聚集等药物治疗者；伴严重脑外伤者；出现脑疝、急性感染者；对本研究应用药物过敏者；住院期间采取造影检查或取栓、支架治疗者。

1.3治疗方法 2组均予调节血糖、血脂与血压，降颅压、抗感染、抗血小板聚集等常规治疗。在常规治疗基础上，对照组予瑞替普酶[爱德药业(北京)有限公司，国药准字S20030095]20 MU/d分2次静脉推注，每次取10 MU+0.9%氯化钠注射液10 ml缓慢推注2 min以上，2次给药间隔时间为30 min，24 h后行颅脑CT检查未见出血后继续予常规治疗。研究组在对照组基础上联合丁苯酞(石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20100041)25 mg每日2次静脉滴注，静脉滴注时间为50～70 min，2次治疗间隔时间应>6 h。2组均治疗14 d。

1.4观察指标

1.4.1临床疗效[10]：治疗14 d后评估疗效。无效：美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分下降<18%；有效：NIHSS评分下降18%～45%；显效：NIHSS评分下降45%～90%；基本痊愈：NIHSS评分下降≥90%。总有效率=(有效+显效+基本痊愈)例数/总例数×100%。

1.4.2凝血功能指标：治疗前、治疗14 d后分别抽取2组清晨空腹静脉血3 ml，离心取血浆，应用德国BE-XRM型凝血检测仪测定血浆凝血酶时间(TT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)水平。

1.4.3血液流变学指标：治疗前、治疗14 d后分别抽取2组清晨空腹静脉血3 ml，离心取血浆，应用MVIS-2035型全自动血液流变分析仪(重庆天海医疗设备有限公司)测定全血低切黏度、全血高切黏度、红细胞沉降率、血浆黏度水平。

1.4.4血管内皮功能指标：治疗前、治疗14 d后抽取2组清晨空腹静脉血3 ml，离心机3000 r/min离心10 min(离心半径5 cm)取血清，应用酶联免疫吸附试验测定血清血管性假血友病因子(vWF)、内皮素-1(ET-1)水平，采用硝酸还原酶法检测血清一氧化氮(NO)水平，试剂盒均购自南京建成生物工程研究所，严格按照仪器与试剂盒说明书执行操作。

1.4.5细胞凋亡因子：治疗前、治疗14 d后抽取2组清晨空腹静脉血3 ml，离心机3000 r/min离心10 min(离心半径5 cm)取血清，应用酶联免疫吸附试验测定血清B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)、可溶性凋亡相关因子配体(sFASL)、可溶性凋亡相关因子(sFAS)水平，试剂盒均购自南京建成生物工程研究所，严格按照仪器与试剂盒说明书执行操作。

1.4.6神经功能评分：治疗前、治疗14 d后采用NIHSS、改良Rankin量表(mRS)评价2组神经功能，NIHSS评分越低表示神经功能缺损程度越低[11]，mRS评分越低表示神经功能恢复越好[12]。

1.4.7梗死灶体积：2组治疗前、治疗14 d后行颅脑CT检查测定梗死灶体积，梗死灶体积=长×宽×CT扫描阳性乘数/2。

1.4.8不良反应：比较2组治疗期间不良反应发生情况。

2 结果

2.1临床疗效比较 研究组治疗14 d后总有效率显著高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 2组急性脑梗死患者临床疗效比较[例(%)]

2.2治疗前后凝血功能指标比较 2组治疗14 d后TT、APTT、PT水平均升高，且研究组升高更明显(P<0.05)。见表3。

表3 2组急性脑梗死患者治疗前后凝血功能指标比较

2.3治疗前后血液流变学指标比较 2组治疗14 d后全血高切黏度、全血低切黏度、红细胞沉降率、血浆黏度降低，且研究组降低更明显(P<0.05)。见表4。

表4 2组急性脑梗死患者治疗前后血液流变学指标比较

2.4治疗前后血清血管内皮功能指标比较 2组治疗14 d后血清vWF、ET-1水平较治疗前降低，NO水平较治疗前升高，且研究组vWF、ET-1降低及NO升高程度大于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组急性脑梗死患者治疗前后血清血管内皮功能指标比较

2.5治疗前后血清细胞凋亡因子比较 2组治疗14 d后血清Bcl-2水平均升高，sFASL、sFAS水平均降低，且研究组Bcl-2升高及sFASL、sFAS降低程度大于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 2组急性脑梗死患者治疗前后血清细胞凋亡因子比较

2.6NIHSS、mRS评分及梗死灶体积比较 2组治疗14 d后NIHSS、mRS评分均降低及梗死灶体积均减小，且研究组NIHSS、mRS评分降低及梗死灶体积减小程度均大于对照组(P<0.05)。见表7。

表7 2组急性脑梗死患者治疗前后NIHSS、mRS评分及梗死灶体积比较

2.7不良反应比较 研究组治疗期间出现牙龈出血1例，胃肠道反应4例，发热头痛1例，皮疹1例，不良反应发生率为10.94%；对照组治疗期间出现牙龈出血2例，尿道出血1例，胃肠道反应3例，发热头痛2例，胸闷1例，不良反应发生率为14.06%。2组不良反应比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

有资料统计，在中国每年新发脑卒中患者约200万人，其中ACI患者占60%～80%，且发病率逐年升高[13]。临床认为，早期开通梗死血管、促进神经功能恢复为治疗ACI的关键[14-15]。瑞替普酶属一种高选择性纤维蛋白溶栓制剂，冯新春和高磊[16]研究指出，应用瑞替普酶治疗脑梗死120 min内的血管再通率达88.1%，高于阿替普酶。本研究对照组治疗后总有效率为73.44%，与上述研究相近，提示应用瑞替普酶治疗效果尚可。瑞替普酶可与血栓中纤维素结合，提高纤溶酶含量，促进血栓溶解，开通梗死血管，改善局部血液循环，在降低血液黏稠度、抗血小板聚集等方面效果显著，适用于ACI的治疗[17]。且瑞替普酶具有较高的安全性[18]。但临床实践发现，瑞替普酶在扩张血管方面存在一定局限性，需联合其他药物增强疗效[19]。

丁苯酞主要成分为dl-3-正丁基苯酚，李康睿和叶民[20]报道指出，ACI患者在阿替普酶溶栓基础上联用丁苯酞可提升治疗效果，促进患者神经功能恢复。本研究发现，研究组治疗14 d后总有效率与TT、APTT、PT水平高于对照组，全血高切黏度、全血低切黏度、红细胞沉降率、血浆黏度、NIHSS评分、mRS评分低于对照组，梗死灶体积小于对照组。表明应用丁苯酞辅助瑞替普酶溶栓治疗可改善ACI患者凝血功能、血液流变学指标，缩小梗死灶体积，减轻神经功能缺损程度，进而提高疗效，改善预后。原因在于，丁苯酞主要成分dl-3-正丁基苯酚可明显抑制血小板聚集及血栓生成，利于改善机体血液流变学状态与凝血功能及局部血液循环，促进血管扩张，弥补了单一瑞替普酶治疗的不足。丁苯酞还可提高脑血管内皮细胞NO、前列腺素I2表达，抑制谷氨酸生成，下调花生四烯酸含量，提高抗氧化酶活性，促进氧自由基清除，缓解炎症反应，有效保护线粒体结构及功能，并增加脑缺血区毛细血管数量，重建侧支循环，改善脑缺血区血流灌注，促进大脑能量代谢，缓解脑水肿，阻止脑组织进一步坏死，缩小脑梗死体积，减轻神经功能缺损，与瑞替普酶协同作用增强疗效[21]。

神经细胞凋亡时可大量生成、释放凋亡因子，而后通过包膜侵入血液循环，因此量化有关凋亡因子水平对直观评价脑损伤程度、预测患者结局具有重要作用[22]。Bcl-2属抗凋亡分子，水平高低与靶细胞存活及自身对细胞毒素抵抗性关系密切；FAS系统为细胞凋亡调节信号途径重要组成部分，FAS/sFAS的激活能直接促进脑组织缺血与神经细胞凋亡，影响疾病转归[23-24]。本研究结果发现，研究组治疗14 d后血清sFASL、sFAS水平低于对照组，Bcl-2水平高于对照组，可见丁苯酞辅助瑞替普酶溶栓治疗可抑制ACI患者神经细胞凋亡。原因在于，丁苯酞能抑制谷氨酸释放，增强抗氧化酶活性，从而阻止神经细胞凋亡。血管内皮功能损伤为ACI重要的病理过程，可促进动脉粥样硬化，造成凝血纤溶系统失衡，进而在各种诱因下导致血管平滑肌功能异常，血管抗血栓能力降低，从而引起脑梗死[25]。vWF、ET-1、NO可反映血管内皮功能损伤程度[26]。本文研究组治疗14 d后血清vWF、ET-1水平低于对照组，NO水平高于对照组，表明丁苯酞辅助瑞替普酶溶栓治疗可改善ACI患者血管内皮功能，与朱新岭等[27]研究结果相符。推测原因与丁苯酞可阻止花生四烯酸与其产物诱导的病理过程，减轻微血管痉挛，提高脑血管内皮NO水平等有关。本研究还发现联合治疗安全性良好。

综上，丁苯酞辅助瑞替普酶溶栓治疗能改善ACI患者凝血功能、血液流变学状态与血管内皮功能，减少神经细胞凋亡，缩小梗死灶体积，减轻神经功能缺损程度，进而增强疗效、改善预后，且安全性良好。