大活络丸预防脑梗死再发临床疗效观察

杨红生，韩冠先

（1.洛阳新里程医院中医科，河南 洛阳 471003；2.洛阳市中医院神经内科，河南 洛阳 471003）

脑梗死具有高发病率、高死亡率、高致残率、高复发率的特点，脑梗死再发致残率、死亡率更高，预防复发十分迫切。患过脑梗死者再发概率是普通人的9 倍，其中1 年内再发率极高[1]。脑梗死再发与长期的高血压、高血黏度、高血脂、高血糖所致的动脉硬化有关，近期因素与血压偏低或不稳定等有关。急性脑梗死后采用阿司匹林肠溶片和阿托伐他汀片治疗能减少脑梗再发，但国外研究显示1～2 年再发率仍为20.6%[2]。大活络丸不仅能加快脑梗死后神经功能缺损的改善、恢复，减轻和消除后遗症状，还能降低血黏度、降血脂、显著减少脑梗死再发，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019 年3 月1 日－12 月31 日因脑梗死住院的患者81例作为研究对象，随机分为治疗组41例和对照组40例。治疗组，男24例，女17例，年龄31～78 岁，平均年龄（68.5±10.6）岁，病程1～184 d，平均（19.6±15.3）d；对照组，男25例，女15例，年龄29～77 岁，平均年龄（67.4±9.8）岁，病程1～181 d，平均病程（18.8±14.7）d，2 组性别、年龄、病程、血脂水平、血压水平、血糖、血流变学指标、症状表现等比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 依据2018 版《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[3]的诊断标准拟定，再发患者也以此为诊断标准。

1.2.2 中医诊断标准 按照1996 年国家中医药管理局脑病急症协作组颁布的《中风病诊断与疗效评定标准》中风风痰瘀阻证的诊断标准拟定。主症：半身不遂，口眼歪斜，语言不利或不语；次症：头晕目眩，感觉减退或消失，痰多而黏；舌苔脉象：舌暗，苔薄白或白腻，脉弦滑。符合主症2 项、次症1 项及舌脉者为确诊病例。

1.3 纳入与排除标准

1.3.1 纳入标准 1）西医临床诊断依据满足2018版《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》，中医诊断符合中风风痰瘀阻证；2）没有精神病史；3）知情同意本研究，配合治疗检查。

1.3.2 排除标准 1）合并脑出血者；2）脑栓塞者；3）肾功能不全者；4）对大活络丸过敏者；5）中医证型属于阴虚火旺者和脾胃虚寒者。

1.4 治疗方法 住院期间2 组均给予脑梗死常规基础治疗，包括抗血小板凝集，控制血压，控制血糖，降脂，健康宣教。出院后2 组均口服阿司匹林肠溶片（江苏平光制药有限公司，批号：181003），晚间睡前75 mg，阿托伐他汀钙片（北京嘉林药业股份有限公司，批号：AA180308），每天10 mg，连续服用1 年。

治疗组在对照组用药基础上用大活络丸（由北京同仁堂股份有限公司同仁堂制药厂出品，批号：19013071）大蜜丸，每丸3.6 g，每次1 丸，每天2 次，服用20 d，停10 d，交替进行，共服用1 年。

同时对2 组病人给予健康宣教，保持低糖低脂低钠饮食，适当运动，出院后遵医嘱根据病情用降压药与降糖药，有脑梗死复发症状时及时就诊，行核磁共振检查。

1.5 疗效判定标准 参考1996 年国家中医药管理局脑病急症协作组颁布的《中风病诊断与疗效评定标准》，将疗效分为显效，有效和无效。显效：患者症状和体征减轻≥70%，生活能力基本恢复，可进行正常劳动和工作，无须他人帮助；有效：症状体征减轻≥30%，能从事简单劳动，无须他人帮助，但不能胜任正常工作，生活可以自理；无效：症状和体征减轻＜30%甚至加重，不能从事简单劳动，生活不能自理。有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.6 观察指标 治疗1 年后2 组临床疗效观察，中风病类诊断评分、神经功能缺损（NIHSS）、日常生活能力（Barthel）评分情况，观察血液流变学改善（全自动血液流变分析仪，重庆天海医疗设备有限公司生产，型号MVIS-2040A）、血脂改善情况（由美国贝克曼全自动生化分析仪检测，型号AU680）。

1.7 统计学方法 应用SPSS 20.0 统计学软件对数据进行分析，用均数±标准差（）表示计量资料，符合正态分布曲线应用t检验，不符合正态分布曲线应用秩和检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

治疗观察1 年期间，治疗组赴国外探亲1例，国内外埠定居1例，未按时服药；对照组1例因其他疾病住院，停止服药治疗。有效观察资料78例，2 组各39例。

2.1 2 组治疗前后血液流变学指标改善情况比较 见表1。

表1 2 组治疗前后血液流变学指标改善情况比较（，n =39）

表1 2 组治疗前后血液流变学指标改善情况比较（，n =39）

注：与治疗前比较，# P ＜0.05，## P ＜0.01

2.2 2 组治疗前后血脂改善情况比较 见表2。

表2 2 组治疗前后血脂改善情况比较（，n =39）mmol/L

表2 2 组治疗前后血脂改善情况比较（，n =39）mmol/L

注：与治疗前比较，# P ＜0.05；与对照组比较，△P ＜0.05

2.3 2 组治疗前后NIHSS 评分、Barthel 评分及中风病类诊断评分比较 见表3。

表3 2 组治疗前后NIHSS 评分、Barthel 评分及中风病类诊断评分比较（，n =39）分

表3 2 组治疗前后NIHSS 评分、Barthel 评分及中风病类诊断评分比较（，n =39）分

注：与治疗前比较，# P ＜0.05；与对照组比较，△P ＜0.05

2.4 2 组临床疗效结果比较 见表4。

表4 2 组临床疗效结果比较（n =39）例

2.5 2 组治疗1 年后脑梗死复发情况比较 见表5。

表5 2 组治疗1 年后脑梗死复发情况比较（n=39）例（%）

2.6 2 组不良反应发生情况比较 治疗组大活络丸用药期间，5例出现口干舌燥，未做处理，停药后消失，未影响疗程。

3 讨论

脑梗死（缺血性脑卒中）属中医“中风”范畴，病因学上，唐宋以前多以“内虚邪中”立论，如《金匮要略·中风历节病脉证并治》认为“夫风之为病，当半身不遂”“络脉空虚，贼邪不泻”，并有“邪在于络”“邪在于经”和“邪入于腑”“邪入于脏”之分。唐宋以后，以“内风”立论，如刘河间《素问玄机原病式·六气为病（四）火类》力主“心火暴甚”，李东垣《医学发明·中风有三》认为“正气自虚”，朱丹溪《丹溪心法·论中风》主张“湿痰生热”，王履《医经溯洄集·中风辨》提出“因于风者，真中风，因于火、因于气、因于湿者，类中风”。明清时，《景岳全书·非风》明确提出“中风非风”说，认为中风乃“内伤积损”所致，清代医家叶天士、沈金鳌、尤在泾、王清任分别提出了“水不涵木”“因痰而中”“肝风内动”“气虚血瘀”等病因病机学说。古代医家的多角度阐述，全面揭示了中风多种病因和多重病理机制，即“风痰瘀虚”诸证。

当代医家在传统的治疗经验基础上对缺血性卒中有了较为深入的认识。目前比较认同中风的发生因素主要有体质因素、年龄因素、情志因素、时间气候因素、饮食劳倦因素。中风的病机可归纳为痰、风、火、瘀、虚。痰，多因食肥甘厚味，酒食控制差，湿滞酿痰，或因劳倦、忧思，脾失健运，津液内停，聚湿成痰，痰阻经络而逐渐发展为半身不遂。瘀，系气滞血不畅行，气虚运血无力，瘀阻经络、清窍，致肢体器官失养而出现半身不遂，失语诸症。风，素体阴虚，阳亢化风，因七情过极，极而生风，内风旋转，气血随之上冲，可夹痰夹水，直冲犯脑，致血瘀脑脉。虚，或因年迈力衰，肾元不固，或形体肥胖，气虚于中，或思虑烦劳，气血亏损。虚损不足，是导致中风的根本原因，以气虚、阴虚常见。气虚可生痰，又可因气虚运行无力，血行阻滞；阴虚可使肝风动越，心火亢盛，发生中风。火，多为内生之火，或因将息失宜，或因喜怒过度，以致心火亢盛，肝阳暴张，气血上逆，心神昏冒，卒发昏仆。痰、风、火、虚、瘀，互相渗透，密切相连。临床上常有痰火互结，风火相煽，瘀痰阻滞等。采用《缺血性中风证候要素诊断量表》，对证候的演变与中风临床的结局进行系统分析发现，血瘀证是中风预后的一个重要独立危险因素，临床上常积极采取活血化瘀进行施治，对改善预后大有裨益[4]。此论为脑梗死治疗及预防再发明确了主攻方向，也为长于活血化瘀的大活络丸治疗脑梗死及其预防再发提供了理论依据和临床证据。

中风及其后遗症以风痰瘀阻多见，所以治疗中风后遗症与预防脑梗死再发有共同的机理和途径，对中风后遗症积极地康复治疗，既能减轻后遗症状、改善神经功能缺损，也能预防脑梗死再发，脑梗死康复期虚实夹杂，虚具体表现为气虚脾虚肾虚，实则以痰、瘀为多见，采用益气袪瘀法治疗可以改善患者痰浊、气虚、血瘀等证，具有显著的临床疗效[5]。中风后遗症有半身不遂、肌肤不仁、言语不利、吞咽困难，证属虚实夹杂，治宜攻补兼施，虚实并治，宜用大活络丸，以调理气血，滋补肝肾，袪瘀化痰，息风通络[6]。临床观察表明，如果把预防窗口前移，在急性期即根据证型施治，用大活络丸积极干预治疗，神经恢复和预防脑梗死再发效果更好。大活络丸原载于清代徐大椿《兰台轨范》，主治中风瘫痪、痿痹痰厥、拘挛疼痛、跌扑损伤，现代主要用于中风后遗症和风湿、类风湿的治疗，大活络丸具有益气养阴、活血化瘀、化痰熄风、祛风通络的功效，邪正兼顾，攻补兼施，寒热并用，祛邪不伤正，扶正不滞邪，适合长期服用。现代药理实验证明，大活络丸能抑制血小板黏附，显著抑制血栓形成，对全身各组织器官血管有扩张作用[7]，有预防脑梗死再发的药理学基础。

高脂血症和高黏血症是脑梗死再发的危险因素。高脂血症，多数医家认为以肝脾肾虚为本，以痰浊瘀血阻滞为标[8]，大活络丸可以补益肝肾、健脾化痰、活血化瘀，切合肝脾肾虚、痰湿瘀阻高脂血症的病机，其中红参、白术、甘草健脾益气，熟地黄、何首乌、骨碎补、龟甲、狗脊补益肝肾，广藿香、豆蔻芳香化湿，僵蚕、南星祛风除湿化痰，赤芍、血竭、乳香、没药活血化瘀，何首乌、黄连、黄芩、葛根、天麻、甘草、当归均有单味降脂作用[9]，诸药合用辨证辨病、标本兼治降血脂；行气类乌药、木香、沉香、丁香、青皮、香附，加上活血类赤芍、血竭、乳香、没药具有降低血黏度、改善血液流变、促进血液循环、增加脑供血等作用，降血脂、降血黏度在中远期预防脑梗死再发上发挥了作用。

短暂脑缺血发作是脑梗死的确切先兆因素，也是再发脑梗死的危险因素[1]，因此脑梗死患者再次出现短暂脑缺血时要积极采取措施，及早干预[10]。中风先兆危险因素包括高龄、高脂血症等，症状包括单侧或双侧肢体无力、头晕、肢体麻木、语言不利、跌仆、倦怠乏力、口角流涎、头胀痛、舌质暗红、苔白腻、脉弦滑，证候主要是风痰证、风痰瘀血痹阻、气虚血瘀证[11]。大活络丸化痰、熄风、益气活血，功效契合中风先兆证候，能消除先兆症状，预防脑梗死再发。现代医学认为，脑缺血或脑梗死形成初期会出现半暗带区，产生级联效应[12]，尽快缩小半暗带区，减缓级联效应，是预防脑梗死、降低神经功能缺损的关键。大活络丸益气活血通络，降低血黏度，扩张血管，促进侧支循环建立，能及早缩小半暗带，减缓级联效应。发生短暂脑缺血时，可及早改善供血，在近期发挥预防脑梗死再发作用。脑缺血再灌注损伤导致神经功能严重受损，甚至造成不可逆的损害，其中生化性损伤和炎症反应是引起脑部缺血再灌注损伤的主要病因基础，不仅会影响脑局部的血液营养供应，而且还可以直接破坏脑组织内部结构。纵观脑缺血再灌注的发病早期，缺血缺氧造成大量自由基产生，在氧化应激的原始病因状态下，脑组织中大量过量的自由基导致脑部损伤及神经功能失调。同仁堂大活络丸能对抗过氧化损伤，具有抗炎作用，可有效改善缺血后的氧化自由基对脑组织的再损伤，从而保护脑部神经元，干预相应的炎症级联反应，降低炎症因子数量，预防缺血再灌注后产生的炎症因子加重神经功能的再损伤[13]。在脑缺血和再灌注损伤这两个关键环节上的干预，使大活络丸在预防神经功能缺损及促进恢复，预防脑梗死再发上具有显著优势。

脑梗死再发是多种因素综合作用的结果，预防也需要综合干预措施，阿司匹林、氯吡格雷有抵抗现象，具有消化道反应，他汀类有肝损害，需要中药部分替代或合用以减少副作用，增强疗效，已有大量临床实践证明中药可多环节、多靶点干预血栓形成，有效预防缺血性脑卒中的再发，可明显降低血小板表面活性，大幅度改善血液流变学各项指标，抑制产生磷酸二酯酶或其激活物钙调蛋白，提高血小板内环一磷酸腺苷活性，减少血栓烷素A2 的生物合成，抑制血小板的大量聚集，增加纤溶酶的活性，有效解聚血小板。活血化瘀中药还可调节血脂，抵抗血管腔动脉粥样硬化的发展，扩张血管管腔，改善各项血流动力学指标，改善微循环，抵抗炎症级联反应等，由此可见活血化瘀药具有明显的抗血栓形成和干预血栓形成的多种危险因素的综合作用[14]。活血化瘀药与功能单一的抗血小板聚集药物一起联合应用，可互补不足，明显增强功效。大活络丸药众力宏，配方合理，涵盖了前述各种作用机理，具有全方位、多途径、多环节、多靶点治疗的优势，不易耐药，服用方便，为预防脑梗死再发的良药。

有文献研究表明，大量阿托伐他汀（每天40 mg）和小量阿司匹林（75 mg），能降低脑梗死再发，但不良反应明显增加；小量阿托伐他汀10 mg 加75 mg 阿司匹林不良反应减少，安全性增加。本研究显示，后者加大活络丸可以中西药互补，作用叠加，副作用减少，预防效果大大增强。