髓芯减压联合局部应用普伐他汀干预兔激素性股骨头坏死的影像学观察*

梁红锁，杨业静，刘 雷，杜勇军，农桔安

广西壮族自治区南宁市第二人民医院关节外科，广西南宁 530031

激素性股骨头坏死(SONFH)是一种因长期或大剂量使用类固醇激素引起股骨头坏死的骨科疾病。在SONFH晚期常发生股骨头塌陷、髋关节间隙变窄，导致严重的髋部疼痛和活动障碍，大部分患者需接受人工全髋关节置换术。由于SONFH通常发生于青壮年患者，日常活动量相对较大，加之由于激素引起骨质疏松等原因，其在初次髋关节置换后常因假体松动、下沉等需要接受一次或多次翻修，因此，在SONFH早、中期延缓股骨头塌陷、保留自体股骨头具有重要意义。近年来有研究发现，他汀类药物除降脂作用外，还具有促进新骨形成、抗骨质疏松等作用[1-2]，目前，已有口服他汀类药物干预SONFH的研究，并且取得了一定效果[3-5]，但少见其局部应用干预SONFH的相关报道。本研究以兔作为研究对象制备早期SONFH模型，通过X线片、MRI等影像学检查，观察普伐他汀局部用药干预SONFH的效果，现报道如下。

1 材料与方法

1.1实验动物 健康成年新西兰白兔45只，体质量2.5～3.0 kg，由广西医科大学实验动物中心提供(实验动物使用许可证号：SYXK桂2014-0003)。所有兔在清洁级实验室同一条件下分笼、定量饲料喂养，自由饮水，室温20～22 ℃，湿度40%～60%，维持自然光照、良好通风。实验开始前常规适应性喂养2周。

1.2造模方法 所有兔于实验开始前再次称重，参照秦岭等[6]造模方法，按10 μg/kg剂量经兔耳缘静脉注射内毒素，24 h后以20 mg/kg剂量臀部肌肉注射甲泼尼龙琥珀酸钠3次，每次间隔24 h。造模后6周，采用随机数字表法分为3组，每组各15只，3组兔体质量及雌雄构成比比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。其中模型组予以常规喂养，未行特殊处理；髓芯减压组在双侧股骨头髓芯减压后，于减压通道内植入明胶海绵；髓芯减压联合普伐他汀局部用药组在双侧股骨头髓芯减压后，在减压通道内植入含10 mg普伐他汀(60钴辐照灭菌)的明胶海绵。髓芯减压方法同本课题组前期研究[7]。

1.3观察指标

1.3.1X线片检查 分别于造模后10、14、18周，每组各随机抽取2只兔进行双髋关节X线片检查。以3%戊巴比妥钠(30 mg/kg)麻醉后取俯卧位，双后肢伸直，并以布带固定于特制木板上。拍摄双髋正位X线片，重点观察股骨头的形态、骨密度及关节间隙等变化情况。

1.3.2MRI检查 于造模后10、14、18周，每组各随机抽取2只兔，采用Siemens Magneton Vision 3.0T超导型MR扫描仪进行MRI检查，柔性线圈，常规SE序列T1WI(TR/TE=490/14 ms)，T2WI(TR/TE=2 632 /96 ms)，矩阵168×320，视野14 cm×14 cm，层厚2 mm，5%间隔。T1WI表现为点状、细线状、片状低信号或T2WI表现为点状、细线状、片状高信号被确诊为股骨头坏死。重点观察股骨头内信号改变情况及病灶的大小、髋关节积液等。在以上各时间点完成前述影像学检查后，以空气栓塞法每组各处死5只兔，分别进行另外病理学和分子生物学检测研究。

2 结 果

2.1X线片检查 模型组：造模后10周，股骨头形态正常，骨小梁变薄，可见局部骨密度减低，骨小梁稀疏、紊乱；造模后14周，股骨头骨质疏松伴局部囊变；造模后18周，髋关节间隙正常，股骨头无塌陷，坏死区骨密度稍增高，见图1。髓芯减压组：造模后10周，股骨头形态正常，骨小梁稍变薄，局部骨密度减低，骨小梁排列稍紊乱；造模后14周，股骨头骨质疏松，减压通道内可见部分新骨形成；造模后18周，股骨头形态正常，骨皮质变薄伴骨质疏松，局部可见囊变、硬化区，见图2。髓芯减压联合普伐他汀局部用药组：造模后10周，股骨头形态正常，骨皮质稍变薄，骨小梁稀疏；造模后14周，股骨头内骨密度稍增高，未见囊变及硬化骨形成；造模后18周，股骨头形态正常，骨小梁排列基本正常，无囊变、坏死区，见图3。

图1 模型组造模后18周髋关节X线片

图2 髓芯减压组造模后18周髋关节X线片

图3 髓芯减压联合普伐他汀局部用药组造模后18周髋关节X线片

2.2MRI检查 模型组：造模后10周，股骨头可见点、片状T1WI低信号、T2WI高信号影，关节腔见大量液性信号影；造模后14周，股骨头坏死面积较前增大，关节腔积液较前稍减少；造模后18周，股骨头骨坏死面积较前稍减小，关节腔积液未见明显变化，见图4(由于T1成像对比度欠清晰，本文以T2成像示例，下同)。髓芯减压组：造模后10周，股骨头内可见线、片样T1WI低信号、T2WI高信号影，关节腔内见少量液性信号；造模后14周，股骨头内坏死区面积较前稍减小，关节腔积液较前无明显改变；造模后18周，股骨头内骨坏死面积未见明显变化，关节内仍有少量积液，见图5。髓芯减压联合普伐他汀局部用药组：造模后10周，股骨头见线状T1WI低信号、T2WI高信号影，关节腔内见少量液性信号；造模后14周，股骨头坏死区面积较前减小，关节内积液较前减少；造模后18周，股骨头坏死面积较前减小，关节腔积液较前明显吸收，见图6。

图4 模型组造模后18周髋关节MRI检查

图5 髓芯减压组造模后18周髋关节MRI检查

图6 髓芯减压联合普伐他汀局部用药组造模后18周髋关节MRI检查

3 讨 论

他汀类药物主要作用于肝脏，在啮齿类动物实验中，促成骨所需剂量超过临床降脂推荐剂量的10倍，长期服用可能会导致严重的不良反应，如横纹肌溶解症等[8]。他汀类药物作为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，口服后肝脏选择性高，经肝脏的首过效应后，仅有低于 5%的浓度进入血液循环，其作用于骨骼中的药物浓度会更低[9]。例如，他汀类药物用于治疗骨组织疾病，其应用周期长、显效慢、不良反应大，增加了药物不良反应发生的风险[10]。通过改变他汀类药物的给药途径来提高其生物利用度值得进一步深入研究。

与系统用药比较，局部给药除可增加骨组织内药物浓度外，还具有剂量易调控、操作更简便等优点。局部给药能更加快捷、 直接地作用于病变部位，可能取得更好的疗效。杨宁等[11]以辛伐他汀局部注射于切除双侧卵巢大鼠的股骨髓腔内，结果显示，辛伐他汀可明显增加骨质疏松大鼠股骨颈及股骨髁部的骨密度及力学强度，促进皮质骨形成和骨小梁改建，且这种效果至少可持续5个月。刘屹嵩等[12]制作家兔下颌骨骨折模型，以含有辛伐他汀的明胶海绵植入骨折局部，与单纯应用明胶海绵组比较，前者能明显促进新骨形成，加速骨折愈合。ISHIHARA等[13]在一项大鼠脊柱融合实验中发现，与自体髂骨联合明胶支架移植比较，自体髂骨联合负载辛伐他汀的明胶支架能更有效促进术区新骨形成，脊柱融合率明显提高。髓芯减压术是治疗早期SONFH的经典术式，其通过股骨头内钻孔来降低内部压力，诱导新生血管及骨组织形成，促进坏死股骨头修复。然而，由于单纯髓芯减压易导致局部应力集中，故该术式较少单独应用于临床。本研究结果显示，髓芯减压组兔经髓芯减压治疗后，与模型组比较，关节内积液稍减少，新骨形成稍多，骨坏死面积减小。而同期髓芯减压联合普伐他汀局部用药组股骨头内新骨形成明显增多，关节内积液基本吸收，骨坏死面积明显减小，由此表明，在股骨头髓芯减压后，同期局部应用普伐他汀可有效促进新骨形成，加速坏死骨组织修复。

在兔激素性坏死股骨头内局部应用普伐他汀，能有效促进坏死骨组织的修复与重建，可能为SONFH的临床治疗提供一定的基础参考。理论上，随着普伐他汀用量增加其成骨作用逐步增强，但其相应的不良反应也随之增加，故本研究中普伐他汀的最佳剂量有待进一步深入探讨。