β-榄香烯逆转肿瘤细胞多药耐药的作用研究进展

2022-03-25 03:38朱建平
世界中医药 2022年15期
关键词:香烯激酶耐药性

曹 林 韩 丽 韩 彬 刘 福 朱建平 李 丹

(1 川北医学院附属医院,南充,637000; 2 湖南中医药大学,长沙,410208; 3 北京大兴区人民医院,北京,100026)

肿瘤严重威胁人类身体健康。最新流行病学数据显示,我国恶性肿瘤每年新发病例380.4万例,死亡病例229.6万例,相当于平均每天超过1万人确诊为癌症[1]。药物治疗在肿瘤治疗过程中占有重要地位,但是由于长期用药,肿瘤细胞对多种化疗药物产生多药耐药性(Multidrug Resistance,MDR),靶向药物几乎都会产生耐药性[2]。因此,逆转耐药是控制疾病进展,改善患者预后的有效手段[3]。榄香烯是从天然药用植物温莪术中提取的有效活性成分,为国家Ⅱ类抗肿瘤非细胞毒性药物,临床上广泛用于肺癌、肝癌、食管癌、脑瘤等的治疗[4]。国内外学者研究证实,榄香烯可通过多种机制逆转MDR。比如抑制胞外信号调节激酶1/2-B细胞淋巴瘤-2蛋白信号通路,阻滞细胞周期,激活线粒体依赖的凋亡通路等[5-6]。目前对于榄香烯逆转肿瘤耐药已发表了大量的研究[7]。现对其相关文献进行梳理,为榄香烯更好地应用于临床提供依据。

1 逆转肺癌细胞多药耐药

全球范围内肺癌的发病率和死亡率逐年上升,化疗仍是治疗肺癌的主要方式之一。肿瘤细胞对化疗药物产生耐药会导致化疗失败,研究显示榄香烯能逆转肺癌化疗药物耐药。李全志等[8]研究发现,榄香烯能增强人肺腺癌耐顺铂株A549/DDP细胞对顺铂敏感性,增加-B细胞淋巴瘤-2蛋白相关X蛋白 mRNA表达,减少B细胞淋巴瘤-2 mRNA表达,抑制磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)信号通路。Yao等[9]研究证实,榄香烯逆转A549/DDP耐药与降低线粒体膜电位,增加细胞内活性氧浓度和增加罗达明-123浓度相关。榄香烯能以时间和剂量依赖性方式降低了细胞谷胱甘肽硫转移酶π水平和P-糖蛋白。周坤等[10]研究发现,榄香烯逆转肺腺癌细胞株SPC-A-1/顺铂耐药性与促进细胞自噬,升高自噬蛋白Beclin-1水平,降低多耐药相关蛋白-1表达有关。紫杉醇是肺癌治疗常用的化疗药物,其能诱导B细胞淋巴瘤-2蛋白磷酸化,增强抗凋亡作用。王峥嵘等[11]应用人肺癌细胞紫杉醇耐药株A549/Taxol,给予榄香烯药物干预48 h,对A549/Taxol肺癌活性细胞有显著抑制作用,且呈现剂量依赖性。榄香烯逆转紫杉醇耐药性与抑制JAK2/STAT3信号通路有关。

一代、二代、三代的表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂在肺癌治疗中发挥重要作用。但有超过50%肿瘤患者在治疗过程中出现肿瘤细胞耐药,一般在用药8~14个月会出现不同程度耐药,耐药致使疾病进展。张浩等[12]研究显示,榄香烯联合吉非替尼能显著抑制A549细胞活性,降低S期细胞比例。抑制肺癌细胞上皮-间充质转化,逆转吉非替尼耐药与下调神经钙黏素、锌指E盒结合同源框1及波形蛋白水平有关。Guo等[13]研究发现,榄香烯在过表达多药耐药性蛋白三磷酸腺苷结合盒转运体1的细胞系中,增强了各种抗肿瘤药物的细胞毒性作用,与榄香烯调节三磷酸腺苷结合盒转运体1基因表达相关。郜飞宇等[14]研究榄香烯对肺腺癌PC9/ZD细胞吉非替尼耐药逆转作用,结果发现其作用机制可能与下调耐药磷酸化胞外信号调节激酶及磷酸化蛋白激酶B表达水平相关。细胞的自噬与癌细胞耐药密切相关。Liu等[15]研究发现,吉非替尼耐药性与甲基化酶甲基转移酶样3在肺腺癌组织中的表达量相关。榄香烯可通过抑制细胞自噬过程,逆转非小细胞肺癌对吉非替尼耐药性,通过防止自噬溶酶体酸化来抑制自噬通量,导致SQSTM1和轻链3B-Ⅱ的表达增加。

2 逆转乳腺癌细胞多药耐药

乳腺癌为女性患病率首位恶性肿瘤,发病病因可能与遗传因素,物理因素及饮食因素等相关。榄香烯能抑制肿瘤细胞恶性程度,抑制肿瘤细胞增殖,对多种浅表肿瘤有一定效果。人乳腺癌阿霉素耐药性细胞MCF-7/ADM是乳腺癌干细胞相对富集耐药细胞株。榄香烯能逆转人乳腺癌MCF-7/ADM细胞对阿霉素耐药性,当其含量为(13.6±1.17)μg/mL,逆转倍数值增加到2.2[16]。李娈等[17]进一步研究发现,榄香烯逆转耐药与其抑制MCF-7/ADM细胞的成球率,抑制乳腺耐药蛋白比例和降低P-糖蛋白基因表达相关。郭婷婷等[18]研究表明,榄香烯对人乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-231有抗转移和复发作用。10 μg/mL能明显抑制细胞活力和增殖。蔡东焱等[19]研究发现,榄香烯联合紫杉醇作用MB-468耐药细胞株后,明显提高了P27kip1表达水平,降低细胞周期蛋白B1水平。逆转耐药机制可能与上调P27kip1表达相关。Tang等[20]研究显示,榄香烯降低人乳腺癌耐多柔比星(MCF-7/DOX)细胞中D-荧光素钾盐或化疗药物外排,榄香烯具有抑制三磷酸腺苷结合盒转运体的功能,逆转MDR与调控三磷酸腺苷结合盒转运体基因表达密切相关。榄香烯联合化疗药物协同增效也是其逆转药物耐药表现。晋亚楠等[21]研究表明,榄香烯联合阿帕替尼对乳腺癌细胞MB-468生长有明显的抑制作用,与下调KI67、增殖细胞核抗原、P62多种基因表达。Zhang等[22]研究发现,对于复发转移乳腺癌,榄香烯逆转他莫昔芬耐药性是通过雌激素受体α mRNA和通过促分裂原活化的蛋白激酶通路重新表达雌激素受体α来实现。Zhang[23]研究发现,有2种化疗耐药(多西他赛/阿霉素)BCA细胞中有104个差异表达miRNA,其中有31个miRNA与MDR持续变化相关。加入榄香烯可以逆转耐药性,并能诱导巨噬细胞趋化因子-7/多西他赛和巨噬细胞趋化因子-7/阿霉素细胞的凋亡率,改变一些MDR相关的miRNA表达。

3 逆转胃癌细胞多药耐药

早期胃癌通过手术,5年生存率能达到90%以上,而晚期胃癌5年生存率却不足30%。药物治疗是延长患者生命的重要手段。榄香烯对胃癌细胞SGC7901有明显抑制增殖、迁移及促进凋亡作用,抑制赖氨酰氧化酶活性和蛋白表达是其发挥作用机制之一[24]。张晔等[25]研究发现,榄香烯逆转人胃癌阿霉素耐药株SGC7901/Adr对阿霉素的耐药性,能明显提升细胞内阿霉素的蓄积浓度。榄香烯能诱导多腺苷二磷酸核糖聚合酶裂解及降低P-糖蛋白表达。进一步研究发现,50 mg/mL榄香烯处理SGC7901/Adr 24 h后,明显下调了胞外信号调节激酶的磷酸化水平和谷胱甘肽硫转移酶-π蛋白表达[26]。杨义等[27]研究发现,榄香烯能显著抑制SGC7901/Adr裸鼠移植瘤的生长,缩小肿瘤体积,提高移植瘤组织中胱天蛋白酶-3表达。傅庭焕等[28]研究发现,正常人胃癌多药耐药细胞株SGC7901/ADM中可检测到核因子κB的活化,最高达到60%~65%,经榄香烯处理核因子κB核内移位明显减少。且榄香烯能增强ADM对SGC7901/ADM细胞的杀伤作用,并与肾上腺髓质素有协同作用。Deng等[29]研究发现,榄香烯在体内外均显著逆转胃癌多药耐药细胞株能力,榄香烯能调节miR-1323/Casitas B淋巴瘤-b/表皮生长因子受体信号轴,调控基质金属蛋白酶-2/9的表达,并逆转上皮-间充质转化。

4 逆转肝癌细胞多药耐药

肝癌是常见恶性肿瘤,发病隐匿,起病迅速,前期症状不明显,绝大部分患者就诊已为晚期。在肝癌细胞中,肿瘤细胞MDR自然表达率约为50%。肿瘤细胞中MDR基因高度表达后,会使这些癌细胞对化疗药物的抗性增强[30]。研究显示,榄香烯能靶向作用于肝癌细胞,药物在肝脏部位浓度分布高。与化疗药物联合应用,能提高化疗药物效能,降低全身不良反应,也降低了MDR1表达。邹大伟等[31]用逆转录聚合酶式反应测肝癌多药耐药基因表达,小鼠瘤株Hca-A2/p的MDR1自然表达率100%。经榄香烯处理后MDR1表达率明显降低。靶向药物索拉非尼为多靶点激酶抑制剂,是晚期原发性肝癌(HCC)一线治疗药物,其临床疗效和安全性均得到证实。索拉非尼的耐药性限制了其对HCC疗效和临床预期。翁文采等[32]研究发现,榄香烯能逆转索拉非尼耐药,联合应用有协同增效作用。作用机制与逆转肝癌HepG2细胞,提高P21蛋白表达,降低Raf激酶水平。陈琦等[33]研究发现,榄香烯可以逆转肝细胞生长因子(HGF)诱导的肺癌PC-9细胞对吉非替尼耐药,下调p-Met和p-AKT蛋白水平,机制与抑制HGF活化的c-Met及其下游信号通路有关。

5 逆转卵巢癌多药耐药

卵巢癌发病率位居妇科恶性肿瘤第3位,占全部女性生殖道肿瘤23%,在我国女性中其发病率和死亡率呈逐年上升趋势。人卵巢癌腺癌细胞系SKOV3是从女性卵巢腺癌患者腹腔积液中分离而来,是卵巢癌发生、发展标志性细胞。卵巢癌患者经过化疗药物治疗,SKOV3细胞常出现耐药。榄香烯能抑制SKOV3细胞增殖,榄香烯处理后G0/G1期细胞增多,S期细胞减少,细胞凋亡率升高[34]。Fu等[35]证实,榄香烯联合紫杉醇将SKOV3细胞周期阻滞在S期,下调了SKOV3中周期蛋白依赖性激酶1(CDK1)、Cyclin-B1和P27基因的表达,逆转耐药机制与榄香烯降低SKOV3细胞中MDR1、LRP和TS耐药基因的表达水平相关。榄香烯对铂耐药卵巢癌细胞(ES-2、MCAS、OVCAR-3和SKOV-3)均具有抗肿瘤活性,半抑制浓度值范围为54~78 μg/mL。Lee等[36]进一步研究表明,榄香烯能增强耐药卵巢癌细胞中顺铂敏感性,通过下调ERCC-1和XIAP表达实现的。陈心蕊等[37]研究发现,榄香烯10 μmol/L时即可以逆转SKOV3/DDP细胞对DDP的耐药,其逆转耐药指数为2.58倍;浓度为20~80 μmol/L能减少耐药相关蛋白ABCB1、LRP和P-gp表达。Li[38]研究发现,榄香烯与在化疗药物耐药人卵巢癌A2780/CP和MCAS细胞中以剂量和时间依赖性的方式诱导细胞凋亡。榄香烯逆转化疗耐药作用是通过介导线粒体和半胱天冬酶依赖的细胞死亡。王焕[39]研究发现,榄香烯联合人参皂苷对卵巢癌细胞耐药株A2780/PTX有显著抑制作用,联合应用可以提高临床有效率,降低不良反应。

6 逆转白血病多药耐药

白血病细胞的多药耐药是化疗失败和疾病复发主要原因。张晔等[40]研究发现,榄香烯能逆转人白血病耐药K562/DNR细胞对柔红霉素的耐药性,与诱导PARP裂解和降低P-gp表达相关。郝立宏等[41]研究表明,榄香烯对人红白血病细胞株K562/ADM有显著抑制作用,且呈现剂量、时间依赖性。进一步研究证实,榄香烯(4.0 mg/L)能显著降低人白血病耐药K562/DNR细胞P-gp表达,为其逆转K562/ADM细胞对ADM耐药性作用机制[42]。Amerigos Daddy[43]将榄香烯和米托蒽醌(MTO/βE-SLNs)制备成固体脂质体纳米颗粒用于克服白血病多药耐药性。榄香烯增加了人白血病耐药K562/DOX细胞的敏感性,阻断了细胞内ATP产生和抑制P-gp的表达。MTO/βE-SLNs制剂延长单用药物抗肿瘤活性时间。

7 逆转脑瘤多药耐药

脑瘤的发病率占全部恶性肿瘤的1.5%,脑瘤的中位生存期仅为14~78个月。由于血脑屏障因素,可用于脑瘤治疗药物相较于其他恶性肿瘤较少。榄香烯分子量为204.35。属于小分子抗肿瘤植物化学药。研究显示,榄香烯脂溶性强,能够透过血脑屏障。经静脉给药后,榄香烯在脑中残留量多。陈春美等[44]研究显示,榄香烯能逆转脑胶质瘤U251/ADM细胞耐药,作用机制与降低耐药基因MDR1、多药耐药蛋白MRP及谷胱甘肽硫转移酶-π表达。替莫唑胺化疗是脑瘤治疗常用药,逆转肿瘤对替莫唑胺耐药可以明显提高疗效。赵海林等[45]研究发现,榄香烯能逆转脑胶质瘤U251、H4、MO59J、SW1188耐药细胞株,作用机制是通过诱导G2/M期阻滞,而逆转胶质瘤耐药细胞株对替莫唑胺耐药性。Zhu[46]研究发现,榄香烯可作为替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤的化学增敏剂,逆转耐药,机制与抑制胶质细胞成熟因子β通路胞外信号调节激酶1/2磷酸化和B细胞淋巴瘤-2蛋白表达。

8 逆转骨肉瘤多药耐药

榄香烯脂溶性强,能渗透骨膜,治疗骨肉瘤疗效好,且不良反应少。榄香烯可通过抑制Wnt信号通路促进人骨肉瘤细胞MG-63凋亡,拮抗肿瘤生长[47]。黄生祥[48]研究显示,榄香烯能抑制人骨肉瘤细胞系MG-63的MDR,下调谷胱甘肽硫转移酶-π表达。赵茗等[49]研究表明,榄香烯能诱导人骨肉瘤143B细胞增殖和凋亡,榄香烯逆转耐药机制抑制骨肉瘤细胞中磷酸化蛋白激酶B和磷酸化哺乳动物雷帕霉素靶蛋白表达。Zhang等[50]研究表明,榄香烯能增强阿霉素对耐药骨肉瘤细胞的活力和增殖的抑制作用,榄香烯诱导阿霉素耐药骨肉瘤细胞凋亡和氧化应激。

9 逆转肠癌多药耐药

5-氟尿嘧啶(5-FU)是肠癌常用化疗常方案,5-FU产生的耐药性会导致预后不良。Guo等[51]研究发现,榄香烯能增强5-FU的敏感性,降低结直肠癌细胞HCT116和HT29细胞的活力,诱导细胞凋亡。这与下调miR-191(关键激酶Wnt3a和β-联蛋白表达水平)有关。P53蛋白缺失或突变是结直肠癌细胞对5-FU耐药的重要原因。Zhang等[52]研究发现,对于P53野生型结直肠癌细胞,榄香烯可以增强5-FU对P53缺陷结直肠癌细胞的敏感性,通过诱导促死亡自噬逆转了HCT116P53-/-对5-FU的耐药性。吴敏等[53]研究发现,榄香烯能通过抑制WEE1表达,增强长春新碱抗结肠癌细胞SW-480能力,诱导结肠癌细胞凋亡。

10 逆转其他肿瘤多药耐药

冯爱梅等[54]研究发现,榄香烯可通过降低环氧合酶-2和核因子κB表达量调控恶性淋巴细胞多药耐药性。Hu[55]研究发现,榄香烯逆转弥漫性大B细胞淋巴瘤耐药性与其显著抑制弥漫性大B细胞淋巴瘤活力,下调lncRNA HULC的表达相关。Cai等[56]研究发现,榄香烯逆转膀胱癌耐药机制与下调磷酸化蛋白激酶B表达相关。榄香烯能显著抑制膀胱癌细胞的活力,而不影响正常的膀胱细胞。经过榄香烯处理后,膀胱癌细胞凋亡数量增加,人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因表达增加。

11 结语

β-榄香烯(化学名称:1-甲基-1-乙烯基-2,4-二异丙基环己烷),分子式为C15H24,分子量为204.35,为小分子抗肿瘤植物化学药。由β-榄香烯为主要成分的榄香烯乳状注射液已被广泛应用于临床,对于肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌、癌性胸腹水等均显示了很好的临床疗效。榄香烯具有抑制多种恶性肿瘤细胞生长,诱导凋亡,以及直接杀伤肿瘤细胞的作用,且毒性反应小。逆转耐药也是榄香烯抗肿瘤主要途径,榄香烯对多种耐药细胞株均显示出很好的抑制作用。与传统化疗药物(阿霉素、顺铂、5-FU等)联合能协同增强抗肿瘤效果,延缓化疗药物耐药性出现时间。对于目前临床应用比较广泛的靶向药物,与榄香烯联合也逆转靶向药物耐药。榄香烯在协同靶向药物抗肿瘤的同时,能有效控制疾病进展,延长患者生存期。作为从植物中提取绿色抗肿瘤药物榄香烯,今后应进一步开展多中心、随机对照临床研究,完善循证证据。充分发挥民族药的优势,使民族药走出国门。

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